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生物共轭疗法通过将单克隆抗体与天然生物活性代谢物（如 Auristatins、Maytansinoids、PBDs）结合，精准靶向胃肠道癌症，克服传统化疗的毒副作用并提高疗效。研究系统综述了该疗法的作用机制、协同效应及耐药性问题，强调需结合基因组学优化抗原选择，并开发新型递送系统。
S. Sasikala|A. Sowmiya|N. Usharani
分子分析系，Saveetha工程学院，Saveetha医学与技术科学研究所（SIMATS），金奈，泰米尔纳德邦 600124
摘要
生物共轭疗法是治疗肠道癌症的一种有前景的治疗策略。将单克隆抗体与细胞毒性药物结合使用具有重要意义。最近在基于抗体的治疗系统方面的进展主要集中在通过引入天然生物活性代谢物来提高靶向化疗的效果和稳定性。本研究的主要目的是增强这些生物共轭疗法的多种生物活性特性，从而改善其药代动力学、生物利用度和治疗指数。本文综述了天然生物活性代谢物在生物共轭疗法中的应用，强调了它们的作用机制、协同效应以及克服肠道癌症治疗中耐药性的潜力。此外，还详细探讨了用于生物共轭疗法的多种次级代谢物（如Auristatins、Maytansinoids和Pyrrolobenzodiazepines (PBDs)）在调节肿瘤微环境和增强免疫反应方面的作用。同时，文章也指出了开发天然生物共轭疗法所面临的挑战及未来发展方向，强调了需要创新方法以充分发挥其治疗潜力。因此，将天然生物活性代谢物整合到生物共轭疗法中，可以为肠道癌症患者带来新型且有效的治疗方案，满足当前未满足的医疗需求。
引言
胃癌是全球第四大常见肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因[1]。2018年，胃肠道（GI）癌症占全球所有癌症病例的近26%，导致约35%的癌症相关死亡。最常见的癌症类型包括结直肠癌（180万例）、肠道癌（100万例）、肝癌（84万例）、食管癌（57万例）和胰腺癌（46万例）[2]。肺癌位居首位，占所有病例的11.6%；其次是女性乳腺癌（11.6%）和男性前列腺癌（7.1%）。结直肠癌的发病率排名第三，占癌症相关死亡的9.2%。预计到2035年，结肠癌的死亡率将增加71.5%，而直肠癌的死亡率将增加60%[3]。2020年，印度60岁以下人群中报告的胃肠道癌症病例超过2.5万例[4]。胃肠道癌症发病率的上升与吸烟、饮酒、感染、饮食习惯和肥胖等共同风险因素有关。胃癌的发生主要受可改变因素（如烟草使用）和不可改变因素（如年龄和家族史）的影响[5]。
在过去的几十年里，分子靶向疗法、利用新型生物标志物的辅助疗法以及免疫疗法被广泛用于实现有效的癌症治疗方案，并受到了广泛关注。特别是抗血管生成药物，已显示出抑制肿瘤生长和延长晚期患者生存期的能力。然而，这些治疗方法常常由于VEGF引起的微血管功能障碍而导致严重的心血管副作用[6]。本文重点介绍了三维新型系统疗法，即抗体药物结合物（ADT），旨在提高患者的依从性、促进损伤恢复，并通过精确的风险分层来定制治疗方案。在临床前研究中，全球研究人员正在评估单克隆抗体的替代品（如单链可变片段和纳米抗体）以及能够通过化学触发释放药物的先进连接系统。此外，人们也开始关注微生物和海洋来源的次级代谢物，这些代谢物显示出对胃癌等疾病的良好细胞毒性作用。
本文还探讨了使用生物共轭疗法进行癌症治疗的机制、关键进展及其临床意义。研究重点关注能够结合肿瘤特异性抗原的抗体成分，这些抗原在许多肠道癌症中过度表达。在许多情况下，细胞毒性药物（作为天然生物活性代谢物）会在癌细胞内释放，从而诱导细胞死亡。这种精准靶向方式可以减少传统化疗带来的全身副作用。
生物共轭疗法
生物共轭疗法是一类新型的靶向癌症疗法，它结合了单克隆抗体（MABs）的特异性和天然生物活性化合物的强效细胞毒性[7]。利用天然生物活性代谢物的生物共轭疗法通过整合肿瘤特异性抗原识别与微环境响应性药物递送机制，成为治疗胃肠道癌症的一种有前景的方法[8]。
作用机制
生物共轭疗法通过使用专门的连接剂将单克隆抗体（MABs）与生物活性剂（即载荷）化学连接起来设计而成。这种设计使生物共轭疗法能够靶向癌细胞表面的特定抗原。当生物共轭物与其目标抗原结合后，会进入细胞内部，将抗体-药物复合物传递到细胞内[15][16]。在溶酶体内，生物共轭物被分解，释放出药物成分。
生物共轭疗法的组成部分
生物共轭疗法是一种复杂的治疗剂，由三个关键部分组成：首先，MABs是一种合成蛋白质，能够精确靶向肿瘤相关抗原[25]。这些抗体具有显著的特异性，仅或主要在癌细胞表面表达，而在健康组织中几乎不存在或含量极少。其次，连接剂将MABs与细胞毒性药物连接起来。
生物共轭疗法中使用的微生物和海洋生物活性化合物
Auristatins（尤其是MMAE）是一类强效的细胞毒性物质，广泛用于生物共轭疗法，用于治疗包括结直肠癌、胃癌和食管癌在内的多种恶性肿瘤[89][90]。Auristatins是从海洋生物Dolabellaauricularia中分离出的有机化合物Dolastatin 10衍生的人工化合物[91]。这类化合物通过破坏微管发挥细胞毒性作用。
肠道癌症生物共轭疗法的最新进展
新型的靶向癌症生物共轭疗法结合了小分子药物的强效细胞毒性和单克隆抗体的选择性，旨在将有害物质直接传递到癌细胞，从而减少对健康组织的损害。这类疗法在结直肠癌、胃癌、胰腺癌和食管癌的治疗中取得了令人鼓舞的结果。
生物共轭疗法在胃肠道中的稳定性和靶向效率
用于胃肠道（GIT）肿瘤的生物共轭疗法必须经过合理设计，以确保在恶劣的胃肠道环境中实现抗原特异性靶向和结构稳定性。通常通过将细胞毒性载荷与单克隆抗体、抗体片段或针对GIT恶性肿瘤中过度表达的抗原（如癌胚抗原CEA、表皮生长因子受体）的配体结合来实现肿瘤选择性。
生物共轭疗法相较于传统疗法的优势
生物共轭疗法结合了单克隆抗体的特异性和小分子药物的强效细胞毒性，是一种新型且高度精准的癌症治疗方法[182]。在治疗胃肠道肿瘤等实体瘤方面，这种双重作用机制相较于传统化疗和放疗具有明显优势[183][184]。生物共轭疗法的靶向特性能够选择性地杀死癌细胞。
挑战与局限性
尽管生物共轭疗法具有巨大潜力，但仍存在一些挑战。肿瘤异质性（不同肿瘤细胞表达目标抗原的水平不同）可能导致治疗效果不理想。此外，生物共轭疗法载荷的耐药性问题也是一个需要解决的问题。未来需要进一步研究以优化靶向机制，并探索新的微生物来源载荷，以拓展其在肠道癌症治疗中的应用范围。
结论与未来方向
基因组学和蛋白质组学的进步有助于识别肠道癌症中的新生物标志物和更特异的抗原。这些新发现的靶点（如癌干细胞）在肿瘤复发和转移中起着关键作用。分子谱分析有助于发现特定的肿瘤抗原，从而实现更精确的治疗干预。这些认识的提升将有助于优化抗原选择，这是成功治疗的关键因素。
作者贡献声明
Usharani Nagarajan：撰写——综述与编辑、初稿撰写、数据分析、概念化。
Sasikala Suresh：撰写——初稿撰写、资金获取、数据分析、概念化。
Sowmiya Arul：撰写——综述与编辑、软件开发、方法论设计、数据分析、概念化。
[参考文献]
