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本研究旨在解决JAK抑制剂单药治疗骨髓纤维化（MF）疗效不足、无法实现疾病修正的临床难题。研究者开展了Navitoclax（一种口服BCL-XL/BCL-2抑制剂）联合标准疗法Ruxolitinib在JAKi初治MF患者中的II期临床研究。结果显示，联合治疗在24周时使63%的患者达到脾脏体积缩小≥35%（SVR35），并能改善骨髓纤维化（BMF）等级、减轻症状及实现贫血应答，安全性可管理。这为MF患者提供了一种具有潜在疾病修正作用的新型联合治疗策略。
在血液肿瘤的领域里，骨髓纤维化（Myelofibrosis, MF）是一种较为罕见但后果严重的骨髓增殖性肿瘤。患者的骨髓逐渐被纤维组织替代，导致造血功能异常，常常伴随着令人痛苦的脾脏肿大（脾大）、难以缓解的疲劳、盗汗、骨痛等一系列全身症状，生活质量严重受损。更棘手的是，尽管已有靶向药物，如Janus激酶（JAK）抑制剂Ruxolitinib，能够有效缩小脾脏、缓解部分症状，但它们似乎更像是一位“症状管理师”，而非“疾病根治者”。长期数据显示，单用Ruxolitinib难以逆转骨髓中的纤维化病变，对驱动疾病的恶性细胞克隆清除能力有限，患者的疗效通常在1-3年后减弱，疾病可能进展。因此，临床迫切需要能够真正“修正”疾病进程、带来更深层次缓解的新策略。
科学家们将目光投向了肿瘤细胞赖以生存的另一个关键机制——细胞凋亡逃逸。在MF中，活化的JAK/STAT通路会上调抗凋亡蛋白，如BCL-XL和BCL-2，这些蛋白像“保镖”一样保护着恶性细胞，阻止其正常死亡。Navitoclax正是一种专门设计来解除这些“保镖”武装的口服小分子药物，它属于BH3拟态物，能高效抑制BCL-XL和BCL-2，从而促使恶性细胞走向凋亡。理论上，将上游的JAK通路抑制剂Ruxolitinib与下游的凋亡通路抑制剂Navitoclax联合使用，可能产生协同效应，既能控制症状，又能更有效地清除恶性克隆，实现疾病修饰。这项发表在《Hematological Oncology》杂志上的REFINE研究（队列3），正是为了检验这一联合方案在从未接受过JAK抑制剂治疗的MF患者中的安全性与初步疗效。
研究者开展了一项多中心、开放标签的II期临床试验（NCT03222609）。研究纳入了32名原发性或继发性MF患者，这些患者均未接受过JAK抑制剂治疗，且符合特定疾病风险（主要为DIPSS中危-2或高危）和血小板计数要求。患者根据基线血小板水平接受不同起始剂量的Navitoclax（100mg或200mg，每日一次）联合标准剂量Ruxolitinib（每日两次）治疗。研究通过影像学评估脾脏体积变化，通过患者问卷评估症状负担，并通过骨髓活检评估纤维化程度等多个维度来衡量治疗效果，同时密切监测安全性。
主要技术方法概述：本研究为一项II期单臂临床试验。疗效评估的核心包括：使用磁共振成像或计算机断层扫描测量脾脏体积变化（主要终点为24周时脾脏体积缩小≥35%，即SVR35）；采用骨髓纤维化症状评估表（MFSAF v4.0）评估总症状评分（TSS）变化；通过骨髓活检标本，依据欧洲共识分级系统评估骨髓纤维化（BMF）等级变化；根据国际工作组标准评估贫血应答（血红蛋白提升和输血独立性）。此外，研究还通过二代测序技术监测驱动基因（如JAK2、CALR、MPL）变异等位基因频率（VAF）的变化以评估克隆负荷，并进行了系统的药代动力学和安全性分析。
3.1 患者基线特征
入组的32名患者中位年龄69岁，63%为男性。基线中位脾脏体积较大，为1889 cm3。大多数患者（88%）为DIPSS中危-2或高危。基因突变方面，JAK2 V617F突变最为常见（69%），59%的患者伴有高危分子突变。
3.2 疗效评估
3.2.1 脾脏体积缩小：治疗24周时，63%（20/32）的患者达到了主要终点SVR35。在整个研究期间，81%的患者在任何时间点达到了SVR35，中位持续时间为19个月。达到首次SVR35的中位时间为12周。即使在年龄≥65岁、伴有高危分子突变等预后较差亚组中，也观察到了较高的SVR35应答率。
3.2.2 骨髓纤维化改善：在可评估的27名患者中，48%（13/27）的患者在任何时间点其骨髓纤维化等级较基线改善≥1级。其中7名患者在治疗第12周时就已观察到改善，提示联合治疗可能较早地对骨髓病理产生影响。值得注意的是，85%的骨髓纤维化改善者同时也达到了SVR35。
3.3 生物标志物数据
联合治疗显示了降低疾病克隆负荷的潜力。在24周时，42%的可评估患者其驱动基因（JAK2、CALR或MPL）变异等位基因频率（VAF）降低了≥20%，其中21%的患者VAF降低了≥50%。这表明治疗可能对恶性造血干细胞克隆产生了深度抑制。
3.4 总症状评分减少
34%的患者在24周时达到了总症状评分减少≥50%（TSS50），在整个研究期间，56%的患者在任何时间点达到了TSS50。症状缓解出现较早，达到首次TSS50的中位时间仅为3.2周。
3.5 其他患者报告结局
患者报告的疲劳感、总体健康状态/生活质量均有显著改善，疼痛和失眠症状也有所减轻。
3.6 贫血应答
在基线血红蛋白<10 g/dL且不依赖输血的13名患者中，38%出现了贫血应答（血红蛋白提升≥2 g/dL）。两名基线依赖输血的患者均实现了输血独立。
3.7 安全性与耐受性
所有患者都经历了至少一次不良事件，最常见的不良事件是贫血、血小板减少和腹泻。血小板减少是Navitoclax已知的靶点相关毒性，发生率较高（任何级别56%，≥3级38%），但可通过剂量调整或中断进行管理，且未导致任何出血事件或归因于Navitoclax的死亡。大多数安全性事件可控，表明联合方案具有可管理的安全性特征。
研究结论与意义
REFINE研究队列3的结果表明，对于JAK抑制剂初治的骨髓纤维化患者，Navitoclax联合Ruxolitinib的治疗方案具有可管理的安全性，并带来了多方面的临床获益。该方案不仅高效地缩小了脾脏（63%的SVR35应答率）并缓解了症状，更显示出潜在的“疾病修正”活性，体现在近半数患者的骨髓纤维化程度得到改善，以及相当比例患者驱动基因突变负荷的下降。这些发现超越了现有JAK抑制剂单药疗法主要改善症状的范畴，提示联合靶向JAK信号和细胞凋亡通路可能更深入地干预疾病进程。
尽管本研究为开放标签、单臂II期研究，样本量有限，但其结果极具启发性。它证实了在MF一线治疗中联合应用BCL-XL/BCL-2抑制剂的生物学合理性和临床可行性。最为突出的是，研究观察到了骨髓纤维化组织学等级的早期改善和克隆负荷的降低，这两点是评价疾病修饰作用的关键指标，也是当前标准治疗难以企及的目标。当然，联合治疗也带来了更高的血液学毒性（尤其是血小板减少），需要仔细的剂量管理和患者监测。
总之，这项研究为骨髓纤维化的治疗提供了一个充满希望的新方向。它将Navitoclax定位为一种与Ruxolitinib协同、可能改变疾病自然史的联合用药伙伴。这些积极数据支持了进一步开展更大规模、随机对照的III期临床试验（如TRANSFORM-1）来验证其疗效，并有望未来为骨髓纤维化患者提供一种既能有效控症、又能潜在改病的强化治疗选择。
