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本文综述了肥厚型梗阻性心肌病（oHCM）治疗领域的重大转变。传统一线药物β受体阻滞剂（BB）仅改善症状，而新型心肌肌球蛋白抑制剂（CMIs，如mavacamten/aficamten）可直接靶向致病性的肌小节高收缩状态，实现LVOT梯度降低、运动耐量（pVO2）和症状的显著改善。最新头对头试验（如MAPLE-HCM）表明，CMI单药在改善核心指标方面优于BB，支持其作为潜在一线治疗，标志着oHCM治疗从症状控制向靶向疾病修饰的模式转变。
肥厚型梗阻性心肌病治疗策略的演变：肌球蛋白抑制剂单药治疗与β受体阻滞剂对比
引言
肥厚型心肌病（Hypertrophic Cardiomyopathy, HCM）是最常见的遗传性心肌病，其中肥厚型梗阻性心肌病（obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy, oHCM）是其一个重要的临床亚型，特征为不对称的左心室肥厚、动态的左心室流出道（Left Ventricular Outflow Tract, LVOT）梗阻以及舒张功能受损。患者常表现为劳力性呼吸困难、心绞痛、心悸、晕厥或心力衰竭症状。在药物治疗上，β肾上腺素能受体阻滞剂（Beta-blockers, BB）长期以来一直是症状性患者的基石治疗方案。它们通过负性肌力作用，降低心肌收缩力和动态LVOT压力阶差，从而改善症状。然而，BB无法改变疾病的根本进程，既不逆转肥厚，也不阻止疾病进展，许多患者症状持续存在。
近年来，心肌肌球蛋白抑制剂（Cardiac Myosin Inhibitors, CMIs）的出现，如Mavacamten和Aficamten，代表了一种全新的治疗类别。它们直接靶向HCM的核心病理生理机制——肌小节的过度收缩，通过将肌球蛋白稳定在一种超级松弛状态，减少肌动蛋白-肌球蛋白横桥形成，从而降低心肌能量消耗、改善舒张功能，并从源头减轻LVOT梗阻。这标志着oHCM的治疗范式正在从单纯症状缓解向靶向疾病修饰转变。
β受体阻滞剂在oHCM治疗中的地位
以美托洛尔、索他洛尔、普萘洛尔为代表的非血管扩张性BB，在近期的国际指南中仍被推荐为症状性oHCM的一线单药治疗。其治疗益处主要源于负性肌力作用，可降低心肌收缩力、减弱动态LVOT梗阻。值得注意的是，虽然BB也能降低心率和心肌耗氧量，但其症状获益主要归因于LVOT压力阶差的降低，而非舒张功能改善。
临床证据方面，早期的观察性研究和较小规模的安慰剂对照试验显示了BB的症状改善作用。TEMPO随机对照试验（RCT）的最新数据显示，美托洛尔（通常每日150 mg）可显著降低静息和峰值运动时的LVOT压力阶差，并改善NYHA心功能分级、CCS心绞痛分级和堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ）总分，但未能改善峰值运动氧耗量（pVO2）或运动能力。在TEMPO的侵入性运动血流动力学亚组研究中，美托洛尔尽管降低了心率和LVOT压力阶差，但并未改变静息或峰值运动时的肺毛细血管楔压（PCWP），这从机制上解释了为何症状/生活质量改善未能转化为最大运动能力的提升。
治疗策略通常强调滴定至患者最大耐受剂量，主要目标是缓解症状，而不仅仅是降低LVOT压力阶差。对于合并高血压或需要心率控制的心房颤动等共病的患者，BB尤其具有优势。然而，BB的局限性在于其部分治疗效果、部分患者不耐受以及缺乏大型随机对照试验的强有力证据支持。
心肌肌球蛋白抑制剂在oHCM治疗中的应用
CMIs是首个直接针对HCM病理生理机制的药物类别。与BB等传统对症治疗不同，CMIs通过减少肌小节功率输出来减轻过度收缩。临床前动物研究表明，Mavacamten可延缓左心室肥厚发展、减少纤维化，并使紊乱的心肌结构趋于正常。
在关键的EXPLORER-HCM试验中，Mavacamten相比安慰剂显著改善了运动能力（以pVO2衡量）、NYHA功能分级、LVOT压力阶差、心脏应激生物标志物和生活质量。少数患者出现一过性左心室射血分数（LVEF）降低，但可通过剂量调整或停药逆转，强调了超声心动图监测和个体化剂量调整的重要性。VALOR-HCM试验进一步证实，在症状严重、有室间隔减容治疗指征的患者中，Mavacamten显著降低了对有创治疗的需求，同时改善了功能状态和血流动力学，支持了CMIs作为潜在疾病修饰药物的概念。
第二代CMI——Aficamten，在药代动力学特性上进行了优化，其半衰期更短、药物相互作用潜力更低、治疗窗更宽，允许更快速的滴定和更灵活的安全管理。SEQUOIA-HCM试验表明，Aficamten可显著提高pVO2，改善NYHA功能分级、生活质量评分，并显著降低LVOT压力阶差。LVEF的降低程度通常较轻微、可预测且可逆。
在早期临床试验中，多数患者（例如EXPLORER-HCM中约75%）在入组时已接受背景BB治疗，因此CMIs的有效性数据大多建立在BB联合治疗的基础上。这促使学界进一步探索CMIs作为单药治疗的可能性。
心肌肌球蛋白抑制剂与β受体阻滞剂在oHCM中的比较
在EXPLORER-HCM试验的预设亚组分析中发现，未使用BB的患者接受Mavacamten治疗的复合主要终点改善幅度显著大于使用BB的患者。使用BB的亚组表现出较低的基础和治疗后峰值运动心率，且在30周时pVO2的增加也较小。而VE/VCO2斜率、LVOT压力阶差和NYHA分级等不依赖心率的终点指标，在Mavacamten治疗后均有改善，且与是否使用BB无关。这表明，BB可能通过其负性变时作用限制了运动心率，从而减弱了运动能力的客观获益。
在Aficamten的FOREST-HCM开放标签扩展试验中，许多接受背景治疗（包括BB）的患者能够减少或停用这些药物，且疗效没有损失。症状、血流动力学和生物标志物的改善在停用背景治疗的患者中得以维持。但需注意，慢性BB的突然停药可能会引发一过性肾上腺素能超敏反应，因此建议在开始CMI治疗时逐步减量背景负性肌力药物，而非突然停用。
最具突破性的证据来自MAPLE-HCM试验，这是首个将CMI（Aficamten）与BB（美托洛尔）进行头对头单药治疗比较的随机、双盲、双模拟试验。该研究的主要终点是24周时pVO2的变化。结果显示，Aficamten显著改善了pVO2（+1.1 mL/kg/min），而美托洛尔组则出现下降（-1.2 mL/kg/min），组间最小二乘差值为+2.3 mL/kg/min。美托洛尔单药治疗导致pVO2下降，这可能与其抑制心率但未显著缓解梗阻有关。所有关键的次要终点，包括NYHA分级改善、KCCQ临床总结评分提高、Valsalva动作后LVOT压力阶差、NT-proBNP和左心房容积指数的降低，均支持Aficamten更优。不良事件发生率两组相似，但Aficamten组出现了与其作用机制一致的、轻微的LVEF绝对降低（约4%）。
MAPLE-HCM的超声心动图亚组研究提供了进一步的机制解释：与美托洛尔相比，Aficamten更大程度地降低了LVOT压力阶差和左心房容积指数，改善了舒张功能，减少了收缩期二尖瓣前向运动（SAM）和二尖瓣反流，而静息心输出量保持不变。
总结
目前证据表明，在改善oHCM患者的运动耐量和LVOT梗阻方面，CMIs比BB具有更优的疗效，支持其作为潜在一线治疗药物的角色。MAPLE-HCM试验为首个直接头对头比较提供了有力证据。然而，CMIs的长期安全性、疗效持久性、最佳治疗顺序和患者选择仍需进一步研究。BB在特定患者亚组（如合并心律失常、心绞痛或对新型疗法不耐受的患者）中仍然具有临床价值。CMIs的出现标志着oHCM治疗模式从症状控制转向靶向疾病修饰的根本性转变，但未来的临床应用仍需个体化评估和长期随访数据的支持。
