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本研究评估了34家LMICs疫苗制造商/MAHs的PV系统成熟度，发现异质性显著，多数处于“发展中”或“功能性”阶段，主要挑战包括监管不统一、基础设施薄弱及资源有限，建议加强监管协调、能力建设和数据基础设施投资。
帕特里夏·莫塔·努内斯·德·奥利维拉（Patricia Mouta Nunes de Oliveira）|雷扎·博斯曼（Reza Bosman）|玛丽亚·贝亚特丽兹·巴斯托斯·卢切西（Maria Beatriz Bastos Lucchesi）|康福特·奥加尔（Comfort Ogar）|雷娜塔·萨里瓦·佩德罗（Renata Sariva Pedro）|卡塔琳娜·哈特曼（Katharina Hartmann）
巴西里约热内卢Bio-Manguinhos/Fiocruz
摘要
发展中国家疫苗制造商网络（DCVMN）在确保低收入和中等收入国家（LMICs）能够公平、包容、负责任且及时地获得安全、有效、高质量且价格合理的疫苗方面发挥着至关重要的作用。鉴于疫苗制造商和上市许可持有者（MAHs）在整个产品生命周期内对产品安全性和有效性负有关键责任，因此建立完善的药物警戒（PV）系统至关重要。高效有效的PV系统对于疫苗制造商/MAHs来说至关重要，有助于确保其疫苗在整个生命周期内的安全性和有效性以及良好的收益-风险平衡。然而，在LMICs实施PV系统常常受到监管、基础设施和技术限制的制约。严格的监管法规以及明确且统一的监管要求对于疫苗制造商/MAHs建立符合世界卫生组织全球基准工具（WHO GBT）和国际药品技术要求协调理事会（ICH）标准的完善PV系统是必不可少的。
2024年，DCVMN PV工作组开展了一项调查，评估了DCVMN成员公司在六个领域的PV系统成熟度：不良事件（AE）管理、汇总报告、信号管理、风险管理、安全治理以及PV工具的使用。数据通过结构化调查收集，各公司自行评估了每个功能领域的PV系统成熟度为“基础级”、“发展级”、“功能级”或“成熟级”。
调查结果显示，各公司的情况存在差异：一些公司已经建立了符合国际标准的系统，使用了先进的PV工具、人工智能支持的案例管理、标准化的风险管理流程和全球安全数据库；而另一些公司则面临基础设施、监管限制和资源不足等阻碍进展的挑战。这些发现突显了加强监管协调、能力建设和基础设施投资的重要性，以提升LMICs的PV能力，从而改善疫苗安全监测和患者安全。
引言
疫苗药物警戒（PV）是指与免疫接种后不良事件（AEFI）或其他与疫苗相关的问题的检测、评估、理解、沟通和预防相关的科学和活动[1]。在免疫接种的背景下，PV尤为重要，因为疫苗通常大规模地应用于大量人群，尤其是弱势群体。这要求疫苗具有更高的安全标准，并在整个生命周期内持续进行收益-风险监测——从上市前的临床试验到上市后的监测。
在研发阶段，临床试验通常只在受控条件下招募少量参与者，因此可能无法检测到罕见或潜伏期较长的不良事件（AE），或者发生在弱势群体中的不良事件。在上市后阶段，必须根据现实世界数据和不断变化的疾病流行病学情况（包括新出现的病原体菌株）定期评估安全状况。因此，有效的疫苗PV系统对于维持良好的收益-风险平衡以及公众对免疫接种计划和疫苗的信任至关重要。
然而，在低收入和中等收入国家（LMICs）实施完善的PV系统以进行全面的市场后监测对疫苗制造商/上市许可持有者（MAHs）来说面临诸多挑战。一个运作良好的系统需要具备法律和监管基础、符合国家和国际指南及要求的组织结构、带有安全数据库的强大报告系统、与其他健康数据系统的整合，以及跨多个学科的培训人员。获取大型安全数据集和可靠的疾病背景发病率数据对于信号检测至关重要，因为先进的 数据挖掘和统计工具对于主动进行安全监测是必要的。然而，在LMICs环境中，这些工具和基础设施往往价格昂贵且难以获取，同时国家数字健康管理系统可能不完善或缺失。此外，由于相关成本以及全面安全数据集的有限性，获取全球安全数据库的途径也常常受到限制。
为了评估LMICs中疫苗制造商/MAHs的PV系统开发现状和成熟度，发展中国家疫苗制造商网络（DCVMN）PV工作组对其成员公司进行了调查。目的是评估其PV系统的成熟度，找出需要改进的领域，并确定改进的最佳实践。这项基准评估旨在了解现有能力情况，并为能力建设和协调提供依据。DCVMN在促进成员公司间的合作、促进知识共享和支持符合全球安全标准方面发挥着关键作用。这项调查的结果将用于指导培训材料和资源的开发，以加强和提升整个网络中的PV系统和能力。
在高收入国家（HICs），基于国际药品技术要求协调理事会（ICH）指南的法律条款和监管要求已经得到实施和执行，但许多LMICs的国家监管机构（NRAs）可能没有执行所有监管职能的授权和能力，包括有效的PV监管，因为法律和监管框架缺失或不完善。为了帮助LMICs通过有效运用PV原则和方法优化疫苗安全，世界卫生组织（WHO）制定了《全球疫苗安全蓝图》（GVSB），该蓝图有三个战略目标：(a) 帮助LMICs至少具备基本的疫苗安全活动能力；(b) 提升引入新开发疫苗的国家、在具有新特征的环境中引入疫苗的国家或同时生产和使用WHO预认证疫苗的国家的疫苗安全评估能力；(c) 建立全球疫苗安全支持基础设施[2]。尽管GVSB在全球范围内改善了AEFI监测，但仍存在一些持续存在的挑战，包括缺乏具有明确监管授权和责任划分的法律和监管框架，以及疫苗质量和安全数据的共享问题。
为了支持LMICs的监管机构加强其监管系统，WHO制定了《全球基准工具》（GBT）来评估各国监管系统。最初的GBT框架仅提供了基本的能力建设支持，为PV系统提供了标准化基础，并促进了监管协调[3]。修订后的WHO GBT框架通过九个指标类别来衡量各国监管系统的表现，包括PV在内的八个监管职能。评估结果根据成熟度分为四个等级：1 = 无正式方法，2 = 反应式方法，3 = 稳定的正式系统方法，4 = 强调持续改进（图1）[4]。
为了从最低水平提升到更高水平的疫苗安全能力，WHO启动了GVSB的更新工作。第二版GVSB不仅解决了第一版的不足之处，还扩展了PV成熟度级别的使用，取代了之前的“最低”与“高级”能力二分法，使得系统评估更加细致。此外，还解决了公共卫生紧急情况下的疫苗安全、疫苗犹豫、数据治理和融资、利益相关者之间的信息交流和沟通机制等问题[5]。
尽管LMICs在遵守全球规范方面有所进步，但PV系统的实施仍然有限。当监管机构努力成为严格且功能完善的机构时（例如达到GBT成熟度级别3或4），PV功能的提升往往滞后于其他监管职能。在大多数LMICs中，扩大免疫计划（EPI）负责国家免疫工作，包括AEFI的收集、调查和分析。历史上，监管机构与EPI之间以及EPI与当地制造商/MAHs之间的合作效果不佳，安全数据交流也有限。2024年的一项系统评价研究了非洲、东地中海和亚洲地区的医疗保健提供者（HCP）的知识、态度和做法，发现24.8%至73.3%的HCP不了解本国的PV中心。虽然20%至95.7%的受访者对PV持积极态度，但只有12%至60.8%的人报告过不良反应（ADR）。最常见的障碍包括对报告内容、时间和对象的认知不足[6]。此外，许多LMICs的医疗机构缺乏足够的人员和时间来提交完整报告，导致报告不足、数据不完整和病例跟进不力[7]。这些限制阻碍了及时发现信号，导致风险管理采取被动而非主动的方式。
WHO GBT采用的成熟度评估方法有助于系统地识别PV系统中的功能差距，并支持有针对性的改进。一个成熟的PV系统的关键要素包括有效的案例管理、高质量的数据汇总报告、积极的信号检测、验证和评估、风险管理计划、强大的安全治理机制，以及访问适当的数据库和工具[8]。
本研究通过提供LMICs中疫苗制造商/MAHs的PV系统成熟度评估，为全球疫苗安全工作做出了贡献。通过识别能力差距和最佳实践，它旨在支持资源有限环境中的针对性干预措施，提升疫苗安全监测。
研究设计
本研究采用横断面调查设计，评估DCVMN成员公司的自我报告的PV系统成熟度。该调查由DCVMN PV工作组发起并实施，作为评估成员公司成熟度是否符合WHO GBT模型的一部分。在数据收集、分析和报告过程中，所有回答均被匿名处理，以保护参与者的隐私并鼓励他们提供诚实无偏的回答。
结果
共有34家DCVMN成员公司（疫苗制造商/MAHs）参与了调查，响应率为79%。大多数受访者位于“西太平洋”（44%）和“东南亚”（35%）地区（见图2）。
各PV功能领域的自我评估成熟度级别（基础级、发展级、功能级和成熟级）见图3。
总体而言，26%–50%的受访者认为某些PV功能领域的成熟度较低
讨论
DCVMN PV工作组进行了结构化调查，以自我评估成员公司的PV系统成熟度。调查结果表明，各成员公司的PV系统成熟度存在显著差异。大多数公司认为自身处于PV系统发展的“发展”或“功能”阶段，表明某些PV流程仍有很大的优化空间。
AE管理和汇总报告
结论
本研究全面评估了LMICs中疫苗制造商/MAHs的PV系统成熟度，发现能力和运营准备方面存在显著且持续的差异。虽然部分制造商/MAHs在国际协作、强有力的监管参与和更先进的数字基础设施的支持下达到了较高的PV成熟度，但许多公司仍处于系统开发的早期阶段，流程仍不完善。
作者贡献声明
帕特里夏·莫塔·努内斯·德·奥利维拉（Patricia Mouta Nunes de Oliveira）：负责撰写初稿、方法论和概念构建。雷扎·博斯曼（Reza Bosman）：负责撰写初稿、可视化展示、正式分析、数据整理和概念构建。玛丽亚·贝亚特丽兹·巴斯托斯·卢切西（Maria Beatriz Bastos Lucchesi）：负责撰写初稿、方法论、正式分析 and 概念构建。康福特·奥加尔（Comfort Ogar）：负责撰写初稿、方法论、正式分析、数据整理和概念构建。雷娜塔·萨里瓦·佩德罗（Renata Sariva Pedro）：负责撰写初稿和概念构建。卡塔琳娜·哈特曼（Katharina Hartmann）：
资金支持
本研究得到了DCVMN International的支持。
利益冲突声明
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益和个人关系：卡塔琳娜·哈特曼表示获得了DCVMN International的财务支持；帕特里夏·莫塔·努内斯·德·奥利维拉表示DCVMN International提供了文章发表费用和写作协助。
致谢
