靶向羊毛甾醇合成酶通过促进脂肪酸分解代谢来缓解MASLD（甲基丙二酸脂质沉积症）

代谢功能障碍性脂肪肝病（MASLD）的发生与胆固醇代谢异常相关，本研究通过LSS缺陷小鼠和抑制LSS的RO48-8071处理，发现LSS缺失可显著减轻肝脏脂肪堆积、炎症损伤及气球样变，其机制涉及促进肝细胞脂肪酸β氧化和酮体生成。

　　

摘要

背景与目的

异常的胆固醇代谢与代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD）的发生有关。我们研究了羊毛甾醇合成酶（LSS）功能丧失在MASLD病理过程中的作用及其机制。

方法

通过给LSS^+/?小鼠喂食缺乏甲硫氨酸和胆碱的饮食（MCD），或在野生型小鼠中给予LSS抑制剂RO48-8071来诱导MASLD模型。利用转录组学分析方法研究小鼠模型中差异表达的基因。脂质组学分析揭示了MCD诱导的MASLD模型中各类脂质的整体组成。使用完全缺乏甲硫氨酸和胆碱的培养基（MCDE）建立的体外细胞模型评估了LSS敲低对MASLD发展的影响。定量实时PCR（qRT-PCR）和Western blot技术用于检测目标基因的差异表达。

结果

在MCD诱导的MASLD模型中，LSS^+/?小鼠表现出明显的脂肪变性表型、肝脏炎症损伤和肝细胞气球样变性。LSS功能丧失通过减少肝细胞中的脂肪沉积和甘油三酯积累来缓解肝脏损伤和脂肪变性。从机制上看，LSS功能障碍促进了肝细胞中的脂肪酸β-氧化和酮体生成，从而对MASLD的发展具有抑制作用。

结论

靶向LSS可通过促进脂肪酸β-氧化和酮体生成来缓解MASLD的发展。