转录增强相关结构域蛋白因子（TEAD）抑制剂作为癌症治疗手段的潜力

双环杂环化合物及其通过抑制TEAD/YAP/TAZ相互作用阻断Hippo通路发挥抗肿瘤作用，具有更好的溶解性、稳定性和毒性特性

　　

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本专利申请中的发明涉及由公式1表示的缩合双环杂芳香化合物。这些化合物具有作为TEAD抑制剂的活性，可能为癌症治疗提供潜在的疗法。

重要化合物类别

标题

缩合双环杂芳香化合物及其在癌症治疗中的应用。 https://patents.google.com/patent/US20250214995A1/en?oq=US+2025%2f0214995+Al

专利公布编号

US 2025/0214995 Al

公布日期

2025年7月3日

优先权申请

US 63/486,592, US 63/370,403 和 US 63/363,743

优先权日期

2023年2月23日、2022年8月4日和2022年4月28日

发明人

Mlynarski, S. N.; Verano, A. L.; Liang, Y.; Zheng, X.

受让人公司

AstraZeneca AB, S?dert?lje (SE)

疾病领域

癌症

生物靶点

转录增强相关结构域蛋白1–4（TEAD 1–4）

摘要

Hippo信号通路的名字来源于在果蝇（Drosophila melanogaster）中发现的一种特定突变，该突变导致组织生长到巨大尺寸，使果蝇的头部和身体外观类似于河马。这是一种高度保守的信号通路（也称为Salvador-Warts-Hippo通路），通过调节包括细胞增殖、存活、凋亡和分化在内的多个基因表达过程，起到器官大小、组织再生和干细胞自我更新的主调控器的作用。Hippo通路最终调节转录共激活因子Yes相关蛋白（YAP）和具有PDZ结合基序的转录共激活因子（TAZ）。YAP和TAZ都可以与DNA结合的转录增强相关结构域蛋白1–4（TEAD 1–4）形成双部分转录复合物，从而激活TEAD依赖的基因表达。YAP和TAZ通常一起表示为YAP/TAZ，因为它们是高度同源的转录共激活因子（旁系同源物），在Hippo信号通路中执行几乎相同的功能。Hippo通路的核心是一个严格调控的激酶信号级联反应。大肿瘤抑制因子1和2激酶（LATS1/2）是必需的丝氨酸/苏氨酸激酶，也是Hippo通路的核心组成部分，作为主要的肿瘤抑制因子。当Hippo信号被激活时，它们会磷酸化YAP/TAZ，使其保持在细胞质中而不进入细胞核，从而抑制TEAD依赖的基因表达。相反，当Hippo信号失活时，LATS1/2激酶会被失活，导致YAP/TAZ去磷酸化并随后转移到细胞核中，与TEAD相互作用并激活其转录。

多项研究已经确定了Hippo信号通路作为肿瘤抑制通路的作用，该通路调节细胞增殖和器官大小（见上文）。此外，来自癌症基因组图谱的数据表明，Hippo通路是十个在人类癌症中经常发生改变的信号通路之一（细胞周期、Hippo、Myc、Notch、NRF2、PI3激酶/Akt、RTK-RAS、TGFβ信号、P53和β-连环蛋白/WNT）。Hippo通路组分的遗传和表观遗传改变都可能导致YAP/TAZ和TEAD依赖的转录异常激活，这些改变与多种人类恶性肿瘤有关。神经纤维瘤病2蛋白（NF2，也称为Moesin–Ezrin–Radixin样蛋白或Merlin）由神经纤维瘤病2基因编码，是Hippo核心激酶级联反应的关键上游调节因子。这个Hippo核心级联反应包括STE20样蛋白激酶1（一种丝氨酸/苏氨酸激酶，也称为STK4或MST1）、LATS1/2激酶、适配器蛋白Salvador同源物1（SAV1）以及MOB1A和MOB1B激酶激活剂。在间皮瘤、乳腺癌、肝癌、肺癌、胃癌和结直肠癌中观察到了Hippo通路组分的功能丧失突变或缺失。

在Hippo通路失调的情况下，TEAD蛋白因子与共激活因子YAP和TAZ结合，从而驱动促进肿瘤生长和转移的基因表达，并导致对标准癌症治疗的耐药性。因此，通过抑制TEAD与共激活因子YAP和TAZ的相互作用来阻断TEAD，代表了一种有前景的癌症治疗策略。已经出现了几种TEAD抑制剂，它们可以通过阻断TEAD与YAP和TAZ的结合来抑制Hippo信号通路的转录输出，从而提供潜在有效的癌症治疗方法。已经开发出多种TEAD抑制剂来实现这一目标，其中许多（例如IK-930，诺华公司生产）目前正在各种癌症类型的临床试验中进行评估。

本专利申请中的公式1所示化合物具有强大的TEAD抑制剂活性，可能用于治疗多种类型的癌症。此外，与其他已知的TEAD抑制剂相比，这些化合物表现出更好的物理性质（如较低的脂溶性、较高的水溶性、较高的渗透性、较低的血浆蛋白结合亲和力和/或更高的化学稳定性）。它们还具有有利的毒性特征（例如在hERG上的活性降低），和/或良好的代谢或药代动力学特性。作为TEAD抑制剂的良好生物活性以及改进的特性可能使公式1中的化合物成为适合癌症治疗的候选药物。

关键结构

发明人描述了101个公式1实例的结构和制备方法。以下化合物是选定的代表性实例。

生物测定

发明人使用以下生物测定方法来测试公式1中的化合物：

i.	TEAD4 FRET
ii.	TEAD报告基因测定
iii.	对照报告基因（MCF7-Luciferase）

生物数据

从测试公式1化合物作为TEAD4抑制剂的活性中获得的生物数据以μM单位的IC₅₀值表示。下表包含了来自上述代表性实例的测试数据。

最新综述文章

参见参考文献 (1?6)。