新型吲唑化合物作为PKMYT1激酶抑制剂用于癌症治疗

DNA损伤修复机制（DDR）中G1/S和G2/M检查点调控及PKMYT1激酶抑制用于癌症治疗的新吲哚化合物开发，包含化合物结构、制备方法、药物组合及临床应用。

　　

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本文提供了作为PKMYT1激酶抑制剂的新颖吲唑化合物、药物组合物、这些化合物在癌症治疗中的应用以及制备这些化合物的方法。

重要化合物类别

标题

吲唑化合物

专利公布编号

WO 2026/037849 A1

URL

https://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=WO2026037849&_cid=P20-MM6VJJ-46017-1

公布日期

2026年2月19日

优先权申请

CN PCT/CN2024/112340

优先权日期

2024年8月15日

发明人

陈B.；刘X.；谭X.；吴J.；徐J.；赵D.

受让人公司

F. Hoffmann-La Roche AG（瑞士）和F. Hoffmann-La Roche Inc.（美国）

疾病领域

癌症

生物靶点

PKMYT1激酶

概述

细胞经常面临内在和外在的基因毒性压力，这些压力会导致DNA损伤并破坏基因组的完整性。为了应对这些DNA损伤因素引起的潜在基因变化，细胞需要建立各种机制来检测DNA损伤并修复DNA，以维持基因组的稳定性。这个复杂的网络被称为DNA损伤反应（DDR），由多个高度进化保守且协调的信号通路调控，能够纠正不同类型的DNA损伤。DDR机制中的一个关键组成部分是激活细胞周期检查点，这些检查点会在特定阶段停止细胞周期，直到受损DNA得到修复。至少有两种类型的检查点，G1/S和G2/M，参与DDR信号传导。

在癌细胞中，由于癌细胞自身的基因改变或基因毒性物质的诱导，通常会观察到基因组不稳定和复制压力。例如，p53等G1/S检查点在癌细胞中经常发生突变和紊乱。因此，具有复制压力和功能失调的G1/S检查点的癌细胞的存活在很大程度上依赖于G2/M检查点来处理DNA损伤修复。因此，通过抑制蛋白激酶——膜相关酪氨酸和苏氨酸激酶（PKMYT1）的活性来破坏G2/M检查点，已成为一种有前景的治疗方法，尤其是在基因靶向癌症治疗中。

本申请描述了一系列作为PKMYT1激酶抑制剂的新颖吲唑化合物，用于癌症的治疗。此外，本申请还披露了这些化合物的制备方法、用途、药物组合物及治疗方法。

定义

R₁ = H或卤素；

关键结构

生物测定

进行了ADP-Glo PKMYT1激酶测定。本申请中描述的化合物被测试了其抑制PKMYT1激酶的能力。PKMYT1的IC₅₀（nM）值如下表所示。

生物数据

下表显示了经过PKMYT1抑制测试的代表性化合物。从测试代表性样品中获得的生物数据列在以下表格中。

权利要求

总权利要求：21项

化合物权利要求：13项

药物组合物权利要求：1项

制备方法权利要求：1项

治疗方法权利要求：1项

化合物使用权利要求：5项

近期综述文章

参见参考文献 (1?6)。