新型苯并噻二嗪衍生物作为MRGX2拮抗剂用于治疗慢性自发性荨麻疹

苯并噻二唑衍生物作为MRGX2拮抗剂，用于慢性自发性荨麻疹的治疗，包含化合物制备、制剂及治疗方法，并展示生物活性测试数据。

　　

高分辨率图片

下载MS PowerPoint幻灯片

本文提供了新型苯并噻二嗪衍生物，作为Mas相关G蛋白偶联受体X2（MRGPRX2）或MRGX2（Mas相关基因X2）的拮抗剂，以及这些化合物在治疗慢性自发性荨麻疹中的应用和制备方法。

重要化合物类别

标题

苯并噻二嗪衍生物作为MRGX2拮抗剂

专利公布号

WO 2026/033047 A1

网址

https://patents.google.com/patent/WO2026033047A1/en

公布日期

2026年2月12日

优先申请

US 63/680,833

优先权日期

2024年8月8日

发明人

受让人公司

疾病领域

慢性自发性荨麻疹

生物靶点

MRGX2

摘要

成熟的哺乳动物肥大细胞通常位于血管或神经附近，上皮层下方或内部，气道、胃肠道、平滑肌和黏液产生腺体附近。最近的研究强调了Mas相关G蛋白偶联受体（MRGPR）家族，特别是Mrgprb2，在肥大细胞激活中的作用。Mrgprb2是小鼠中几种阳离子分子（统称为碱性分泌剂）的受体，也是人类受体MRGPRX2的同源物。使用敲除（KO）小鼠的各种观察结果表明，Mrgprb2/MRGPRX2受体在肥大细胞介导的神经源性炎症中起作用。研究表明，物质P/Mrgprb2感觉簇对严重临床前模型的评分具有关键影响。除了使用Mrgprb2缺陷小鼠的各种报告外，还有进一步的证据表明MRGPRX2的多种配体在人类疾病中发挥作用。例如，在严重的慢性荨麻疹中，表达MRGPRX2的肥大细胞数量显著增加。除了皮肤疾病外，肥大细胞还参与了炎症性肠病（IBD）、关节炎、哮喘和偏头痛等疾病的发病机制。

本申请描述了一系列新型苯并噻二嗪衍生物，作为Mas相关G蛋白偶联受体X2（MRGPRX2）或MRGX2（Mas相关基因X2）的拮抗剂，用于治疗慢性自发性荨麻疹。此外，本申请还公开了这些化合物的制备方法、用途、药物组合物及治疗方法。

定义

R₁ = C_3–7环烷基，可被1或2个选自卤素或C_1–6烷基的基团取代；

X₁、X₂和X₃ = N或CR₂，其中R₂选自H、卤素、CN、C_1–3烷基和C_1–3卤代烷基；

L₁ = 键、-O-、-OC_1–3亚烷基、-C_1–3亚烷基O-、-C_1–3亚烷基NH-、-NHC_1–3亚烷基和-NH-；

环A = C_3–10环烷基，含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的4–10元杂环烷基环；

Z₁ = 卤素、OH、氧基、CN、C_1–6烷基、C_1–6烷氧基、C_3–8环烷基、C_5–8环烯基、C_2–6烯基、C_2–6炔基；

n = 0、1、2、3或4。

关键结构

生物测定

进行了MRGX2 FLIPR^TETRA测定。本申请中描述的化合物被测试了其抑制MRGX2的能力。MRGX2的pIC₅₀值如下表所示。

生物数据

下表显示了经过MRGX2抑制测试的代表性化合物。从测试代表性样本中获得的生物数据列在以下表格中。

权利要求

总权利要求数：39项

化合物权利要求：32项

药物组合物权利要求：1项

治疗方法权利要求：3项

化合物使用权利要求：3项

近期综述文章

参见参考文献 (1?6)。