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Polθ抑制剂的合成及在HRD癌症治疗中的应用研究。该专利通过化合物结构1开发新型Polθ抑制剂，用于阻断肿瘤细胞中微同源修复（MMEJ）和合成致死机制，结合PARP抑制剂及放化疗增强疗效。
本专利申请中描述的发明涉及9种H-嘌呤衍生物，这些衍生物通常用公式1表示。这些化合物是DNA聚合酶θ（Polθ或POLQ）的抑制剂，它们可能为癌症的治疗提供有用的疗法。
重要化合物类别
发明人
Shields, J.; Gopalsamy, A.; Barlaam, B.; Bodnarchuk, M.; Wrigley, G.; Turner, O.; Jones, H. E.; Ferrer Cabrera, S.
受让人公司
AstraZeneca AB [SE/SE]; SE-151 85 Sodertalje (SE)
摘要
<聚合酶是一类专门的转移酶（具体来说是ec>
| i. | 非同源末端连接（NHEJ）：这是细胞用于快速修复DNA双链断裂的主要机制。这是一种容易出错的机制，贯穿整个细胞周期阶段，但在G0和G1阶段尤为明显，其速度对于防止染色体重排至关重要。NHEJ直接连接断裂的末端，而不需要同源模板，修复过程通常涉及小的插入或删除。 |
| ii. | 同源重组修复（HRR）途径：这是一种缓慢但高保真的机制，用于修复DNA双链断裂。它主要在细胞周期的S期和G2期发挥作用，利用未受损的相同姐妹染色单体来准确恢复遗传信息。 |
| iii. | 替代末端连接（alt-EJ），也称为微同源性介导的末端连接（MMEJ）：这是一种较少使用的、容易出错的DNA双链断裂修复机制，作为NHEJ和HRR机制的替代方案。它通常使用短（2-6个碱基对）的微同源序列通过直接退火、处理DNA片段和连接来重新连接断裂的DNA末端；这一过程经常导致删除、插入和染色体易位。 |
在正常情况下，细胞使用HRR来准确修复DNA双链断裂。然而，研究表明，遗传性乳腺癌（以及其他癌症）的肿瘤细胞在易感基因BRCA1和BRCA2中存在共同的突变缺陷。这种突变导致这些肿瘤细胞中的HRR缺陷（HRD），这与基因组不稳定性的增加有关。这些肿瘤细胞还表现出特定的突变特征，包括单碱基替换（SBS，即DNA序列中的单个核苷酸（A、C、G或T）被另一个核苷酸替换）、插入-删除（INDEL）和重排。研究发现，与HRD相关的SBS3特征也与INDEL突变特征ID6相关，后者以DNA断裂点处广泛的微同源性为特征。这一发现表明，容易出错的MMEJ可能是补偿HRR缺失的重要替代DNA修复途径。此外，研究还发现，在接受治疗的患者的肿瘤中，MMEJ介导的修复事件可以恢复BRCA和其他与HRR相关基因的开放阅读框，这强烈表明这些逆转事件是由MMEJ修复介导的，从而推动了治疗耐药性。
最近的研究还表明，POLQ参与MMEJ修复，但在HRR中不起重要作用。这使得POLQ成为迄今为止已知唯一的特异性MMEJ DNA聚合酶。多项最新报告强调了参与HRR的基因（BRCA1、BRCA2、FANCD2、ATM）的失活突变与POLQ聚合酶或解旋酶活性缺失之间的显著合成致死性依赖关系。
一种新兴的可能用于治疗HRD肿瘤的方法是开发和使用POLQ抑制剂，既可以单独使用，也可以与聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂联合使用。PARP抑制剂通过阻断（或捕获）PARP酶来阻止HRD癌细胞中DNA单链断裂（SSB）的修复，从而导致进一步的并发症，包括DNA双链断裂（DSB）。通过使用POLQ抑制剂同时阻断MMEJ特异性DNA聚合酶POLQ，癌细胞将无法利用剩余的DNA修复机制POLQ/MMEJ。因此，DNA将继续断裂，癌细胞将经历凋亡并死亡。其他重要研究还表明，缺乏POLQ的癌细胞对DNA损伤剂（包括化疗和电离辐射）敏感，这为将POLQ抑制剂与化疗或放疗联合使用提供了可能性。
虽然已知几种POLQ抑制剂，并且其中一些正在进行临床试验，但仍需要更具选择性的、生物利用度好且适合剂量的POLQ抑制剂。本专利申请中的化合物1是POLQ抑制剂，可能对HRD癌症的治疗有用。
同源重组合成致死性抑制增殖
生物数据
从测试上述公式1化合物的代表性样本中获得的生物数据以PIC
50值的形式显示在以下表格中。
