编辑推荐：
本文综述了胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）在代谢相关性脂肪肝病（MASLD）、肝纤维化和肝细胞癌（HCC）等肝脏疾病中的保护作用机制。核心在于其通过免疫调节（如调控巨噬细胞极化、下调促炎细胞因子）和代谢调节（如激活AMPK、抑制脂质从头合成）发挥多效性肝脏保护功能，揭示了这类药物从血糖控制到多靶点肝病治疗的新范式。
肝脏疾病，尤其是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、肝纤维化及其终末期肝细胞癌（HCC），已成为全球重大的健康负担。传统的肝病药物治疗往往靶点单一，患者需服用多种药物，依从性面临挑战。近年来，一类原本用于治疗2型糖尿病（T2D）的药物——胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）——在肝脏疾病领域展现出了令人瞩目的治疗潜力，其作用远不止于降糖和减重。
这张机制图清晰地勾勒出GLP-1RAs通过多器官、多细胞、多通路协同作用，构建了一个立体化的肝脏保护网络。其核心机制可归纳为两大方面：免疫调节与代谢调控。
肝脏损伤的免疫与代谢机制基础
要理解GLP-1RAs如何起效，首先需了解肝脏损伤如何发生。肝损伤启动了一个复杂的“对话”：受损的肝细胞释放损伤相关分子模式（DAMPs），这些信号会激活肝脏常驻免疫细胞库普弗细胞，并招募更多的免疫细胞（如单核细胞、中性粒细胞、T细胞、B细胞）。其中，促炎的M1型巨噬细胞和辅助性T细胞17（TH17）等会分泌大量肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、白介素-17（IL-17）等细胞因子，加剧炎症。同时，这些炎症信号会激活静息的肝星状细胞（HSC），使其转化为产生细胞外基质的肌成纤维细胞，这是肝纤维化的关键步骤。另一方面，胰岛素抵抗和异常脂质代谢导致肝脏脂肪过度堆积（脂肪变性），产生大量活性氧（ROS），引发内质网应激和细胞死亡，同样会触发上述炎症与纤维化级联反应。
GLP-1RAs作为免疫代谢调节剂的肝脏保护机制
GLP-1RAs正是通过干预上述多个环节来发挥保护作用。
免疫调节机制：为发炎的肝脏“降温”
GLP-1RAs能够显著改善肝脏的免疫微环境。它们可以下调Toll样受体2（TLR2）、TNF-α、IL-6等多种促炎因子和趋化因子的表达。例如，利拉鲁肽可以通过GLP-1R-Akt轴诱导肝细胞自噬，并降低高迁移率族蛋白B1（HMGB-1）及其受体晚期糖基化终末产物（RAGE）的表达，从而抑制下游的p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）和核因子κB（NF-κB）通路。
更为关键的是，GLP-1RAs能够重塑免疫细胞的功能与平衡：
- •
调控巨噬细胞极化：艾塞那肽和利拉鲁肽可以通过环磷酸腺苷-蛋白激酶A-信号转导和转录激活因子3（cAMP-PKA-STAT3）通路，提高细胞内cAMP水平，降低促炎的M1型与抗炎/促纤维化的M2型巨噬细胞的比例（M1/M2），使巨噬细胞表型向抗炎方向转变，从而减轻肝脏炎症。
- •
调节T细胞功能：GLP-1R在部分T细胞上也有表达。艾塞那肽可以通过这些受体抑制CD4+TH细胞和单核细胞内细胞外调节蛋白激酶（ERK）和p38 MAPK的磷酸化。在肠道上皮内淋巴细胞中，GLP-1RAs激活cAMP-PKA信号，可抑制ζ链相关蛋白激酶-70（ZAP-70）的磷酸化，从而阻断T细胞受体（TCR）信号，抑制T细胞的免疫反应。
- •
影响肝细胞癌免疫监视：在HCC背景下，利拉鲁肽能抑制IL-6/STAT3这条在肿瘤中持续激活、保护癌细胞的通路，从而解除肿瘤对自然杀伤（NK）细胞杀伤作用的抑制。此外，它还能减少中性粒细胞胞外陷阱的形成，与程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂联用时，可增强CD8+T细胞的细胞毒性。
肝脏代谢调节作用：给肝脏“减负”
除了调节免疫，GLP-1RAs对肝脏代谢的改善是其另一大核心机制。
- •
改善胰岛素敏感性：GLP-1RAs能发挥类胰岛素功能，诱导蛋白激酶B（Akt）、3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1（PDK-1）等胰岛素信号通路关键蛋白的磷酸化，从而增强肝脏和外周组织的胰岛素敏感性，减少脂质储存。
- •
抑制脂质合成与促进氧化：GLP-1RAs能激活腺苷一磷酸活化蛋白激酶（AMPK），进而抑制乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的合成，这是脂肪从头合成的关键酶。同时，激活的AMPK还能上调过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα），促进脂肪酸氧化。利拉鲁肽还能增加巨噬细胞分泌成纤维细胞生长因子21（FGF21），通过FGF21-肝激酶B1（LKB1）-AMPK-ACC1通路抑制脂质新生。
- •
促进肝细胞自噬与存活：通过激活转录因子EB（TFEB），GLP-1RAs能促进溶酶体相关基因的转录，刺激肝细胞自噬，清除累积的脂质，并抑制肝细胞凋亡。
通过肠-肝轴进行系统调控
肠道与肝脏通过门静脉紧密相连。GLP-1RAs还能通过调节“肠-肝轴”发挥全身性保护作用。研究表明，司美格鲁肽和利拉鲁肽可以恢复高脂饮食或蛋氨酸-胆碱缺乏（MCD）饮食小鼠下降的肠道菌群多样性，逆转特定细菌水平的变化，增加有益菌，减少与炎症因子正相关的细菌。同时，它们还能上调肠道黏膜紧密连接蛋白（如闭锁蛋白）的表达，增强肠道屏障功能，防止细菌及其产物易位入血，从而减轻门静脉系统的炎症负荷，保护肝脏。
临床证据揭示GLP-1RAs的转化潜力
大量的临床研究为GLP-1RAs的肝脏保护作用提供了证据。
- •
在MASLD/非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中：多项临床试验证实，司美格鲁肽、利拉鲁肽等能显著降低肝脏脂肪含量，改善肝脏酶学指标（如丙氨酸氨基转移酶ALT），并促进NASH缓解。虽然对已形成肝纤维化的改善效果在不同研究中结论不一，但在降低肝脏脂肪变性方面效果明确。
- •
在肝纤维化/肝硬化中：长期使用GLP-1RAs可降低2型糖尿病患者发生肝硬化失代偿和死亡的风险。其抗纤维化作用可能源于整体代谢的改善、体重减轻以及对HSC的直接作用。与钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）的联用方案显示出协同改善肝脏健康的潜力。
- •
在肝细胞癌（HCC）中：流行病学数据显示，与使用胰岛素或磺脲类药物相比，使用GLP-1RAs的2型糖尿病患者发生HCC的风险显著降低。其机制可能与改善代谢环境、减轻炎症和增强免疫监视有关。
对比其他药物
与传统降糖药相比，GLP-1RAs在降低肝硬化、HCC风险和患者死亡率方面显示出优势。与新型代谢靶点药物相比，GLP-1RAs在改善肝脏脂肪变性和糖代谢方面效果显著，而基于GLP-1的多靶点激动剂（如GLP-1/胰高血糖素受体双激动剂）则在整体疗效上表现更佳。与SGLT2i相比，二者保护作用相当，但联合治疗可能是更优策略。
结论与展望
综上所述，GLP-1RAs凭借其独特的免疫调节与代谢调控双重机制，在肝脏疾病治疗领域开辟了新天地。它们不仅能够从源头上改善MASLD的脂质堆积和炎症状态，还可能延缓纤维化进程，并降低HCC的发生风险。从单一的降糖药，到多靶点、多效性的代谢-免疫调节剂，GLP-1RAs的“跨界”表现正在重新定义其在慢性肝病管理中的地位。未来，更多针对不同肝病阶段的长时期临床研究、基于人类样本的机制探索，以及GLP-1RAs与其他药物（如FXR激动剂、SGLT2i）的联合治疗方案，将有望为肝病患者带来更精准、更有效的治疗选择。
