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这篇综述系统阐述了乳腺癌（尤其是三阴性亚型）中免疫疗法耐药的关键机制，并提出了靶向整合应激反应（ISR）的创新治疗策略。ISR作为连接肿瘤代谢应激与免疫抑制的枢纽，通过其核心通路（eIF2α-ATF4）调控PD-L1表达、外泌体分泌及T细胞功能耗竭，是导致免疫逃逸的重要原因。作者论证了通过小分子抑制剂（如PERKi、GCN2iB、ISRIB）或药物再利用（如二甲双胍）靶向ISR，在临床前模型中能够重塑免疫抑制性肿瘤微环境，并与免疫检查点抑制剂产生协同抗肿瘤效应。该文为克服乳腺癌免疫疗法耐药提供了重要的理论基础和治疗新方向。
免疫疗法，特别是免疫检查点阻断，已深刻改变了肿瘤学实践，但在乳腺癌，尤其是侵袭性三阴性乳腺癌（TNBC）中，其疗效常受到原发性和适应性耐药的严重限制。为了克服这一挑战，科研人员将目光投向了一个进化上保守的细胞适应性信号网络——整合应激反应（Integrated Stress Response, ISR）。最新综述《克服乳腺癌免疫疗法耐药：靶向整合应激反应的新策略》系统性地揭示，ISR并非仅仅是细胞自主的生存机制，它更扮演着肿瘤微环境（TME）中关键的“代谢-免疫”界面调节者角色，是驱动免疫逃逸的核心枢纽。
ISR的激活与核心信号轴
在乳腺癌的TME中，充斥着缺氧、营养匮乏、内质网应激等多种压力。这些压力会特异性地激活四种上游激酶：感知内质网应激的PERK、感知氨基酸匮乏的GCN2、感知双链RNA的PKR，以及响应氧化应激和铁缺乏的HRI。尽管激活诱因不同，这四种激酶殊途同归，都会磷酸化其共同底物——真核翻译起始因子2α（eukaryotic initiation factor 2α, eIF2α）。eIF2α的磷酸化是ISR的核心开关事件，它导致全局的帽子依赖性蛋白翻译被抑制，同时却选择性促进了特定适应性转录本的翻译，其中最关键的就是转录因子ATF4。
ATF4随后启动一个广泛的转录程序，调控包括氨基酸代谢、氧化还原稳态、自噬和铁死亡在内的多种生物学过程。正是这个由压力激酶-eIF2α-ATF4构成的信号轴，将TME中的代谢压力信号转化为了协调的免疫抑制输出。
ISR塑造免疫抑制性肿瘤微环境的多元机制
ISR通过肿瘤细胞内在机制和免疫细胞调节双重途径，多管齐下地压制抗肿瘤免疫。
在肿瘤细胞一侧，ISR驱动了多种免疫逃逸策略：
- 1.
上调免疫检查点：ISR能直接或间接促进程序性死亡配体1（PD-L1）的表达。例如，PKR可通过STAT1–IRF1通路上调PD-L1；PERK激活也能通过特定机制影响PD-L1的稳定性。ATF4还可能调控其他共抑制分子，共同构成多重免疫检查点屏障。
- 2.
分泌免疫抑制性外泌体：处于应激状态的肿瘤细胞会释放携带PD-L1、免疫抑制性细胞因子或微小RNA的外泌体，这些“特洛伊木马”可直接抑制T细胞的活化与功能。
- 3.
引发代谢竞争：ISR驱动的氨基酸代谢重编程（如上调ASNS、SLC7A11、SLC1A5等）会耗竭TME中对T细胞功能至关重要的氨基酸（如色氨酸、精氨酸）。色氨酸缺乏激活GCN2，促进其代谢产物犬尿氨酸的积累，进而通过芳香烃受体（AHR）驱动调节性T细胞（Treg）分化。低精氨酸环境则通过ATF4–SLC7A11轴促进谷胱甘肽合成，直接将CD4+T细胞重编程为具有免疫抑制功能的Treg样细胞。
- 4.
影响抗原呈递：eIF2α磷酸化导致的全局翻译抑制，减少了包括肿瘤抗原在内的多种蛋白合成，从而削弱了抗原呈递，使肿瘤细胞在免疫系统面前“隐身”。
在免疫细胞一侧，ISR的激活同样发挥着强大的抑制作用：
- •
T细胞：营养匮乏（尤其是色氨酸和精氨酸）通过GCN2等激活ISR，不仅导致CD8+T细胞功能耗竭，更驱动其向免疫抑制性亚型转化。
- •
髓系来源的抑制性细胞（MDSCs）：GCN2促进ATF4翻译，增强MDSCs的免疫抑制能力，从而削弱抗肿瘤免疫反应。
- •
肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）：PERK激活通过ATF4依赖的PSAT1上调，增强丝氨酸代谢和线粒体呼吸，并通过表观遗传修饰（如JMJD3）稳定M2型免疫抑制表型。
- •
树突状细胞（DCs）：内质网应激感应器IRE1α及其下游XBP1的激活，可导致DCs内脂质异常累积，损害其刺激T细胞的能力，使其功能失调。
靶向ISR的治疗策略与临床转化前景
鉴于ISR的核心作用，针对其进行药理学干预已成为逆转免疫抑制、增敏免疫疗法的新兴策略。目前主要方向包括：
- 1.
特异性小分子抑制剂：
- •
PERK抑制剂：如AMG-44，可选择性阻断PERK，降低PD-L1表达，促进CD8+T细胞浸润，并与免疫检查点抑制剂（ICIs）产生协同作用。
- •
GCN2抑制剂：如GCN2iB，可阻断氨基酸感应通路，恢复T细胞效应功能，并与天冬酰胺酶等代谢疗法协同。
- •
eIF2B激活剂：如ISRIB，通过稳定eIF2B复合物来对抗eIF2α磷酸化引起的翻译关闭，恢复全局蛋白合成，从而改善抗原呈递和T细胞功能。
- 2.
药物再利用：
- •
二甲双胍：通过抑制线粒体复合物I等功能，可间接拮抗与ISR相关的免疫代谢变化，其与ICIs联用的临床试验正在进行中。
- 3.
创新治疗模式：
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PROTAC降解剂：可靶向降解ISR通路关键蛋白（如G3BP1/2），实现更持久和深度的通路抑制。
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纳米抗体与靶向递送系统：利用纳米抗体、工程化外泌体或纳米颗粒，实现ISR调节剂在肿瘤部位的精准递送，提高疗效并降低全身毒性。
- •
条件性细胞疗法：设计由ATF4等ISR响应元件控制的CAR-T细胞，使其仅在营养匮乏的TME中被特异性激活，提高安全性。
生物标志物与精准医疗
临床转化的成功离不开生物标志物的指导。目前有潜力的标志物包括：
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组织水平：磷酸化eIF2α（p-eIF2α）的免疫组化染色是直接的 pathway 激活指标。由ATF4、CHOP、GDF15等基因构成的ISR转录特征可用于评估整体 pathway 活性。
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液体活检：循环外泌体中携带的ATF4 mRNA或其他ISR相关RNA可作为无创监测指标。
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单细胞与空间技术：单细胞RNA测序和空间转录组学可解析TME中不同细胞亚群的ISR状态，为精准干预提供依据。
挑战与未来方向
尽管前景广阔，靶向ISR的临床转化仍面临多重挑战：
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细胞特异性：ISR在肿瘤细胞（促生存）和免疫细胞（常导致功能抑制）中的作用可能相反，需开发细胞选择性靶向策略。
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通路复杂性：ISR网络存在反馈调节和激酶间功能冗余，靶向单一节点易产生耐药，需设计合理的联合方案。
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治疗窗与安全性：ISR是正常细胞的稳态程序，系统抑制可能带来胰腺毒性等副作用，需优化给药方案和递送系统。
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联合策略优化：需在临床前和临床研究中系统评估ISR抑制剂与化疗、放疗、ICIs、代谢疗法等的最佳组合、剂量和时序。
未来，通过整合多组学数据和人工智能，建立基于ISR活性的乳腺癌分子分型框架，将推动真正个性化的联合治疗策略的发展。靶向ISR，为攻克乳腺癌，特别是三阴性乳腺癌的免疫治疗耐药，开启了一扇充满希望的新大门。
