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本文系统综述了S-棕榈酰化（一种可逆的蛋白质翻译后修饰）如何作为关键的分子桥梁，将肿瘤代谢重编程（如脂肪酸从头合成）与持续的致癌信号输出（如激活RAS、PI3K/AKT通路）联系起来。文章通过“代谢-棕榈酰化双向反馈环路”、“棕榈酰化驱动的表观遗传可塑性”和“以底物为中心的治疗设计范式转变”三大支柱，深入阐释了该修饰如何通过稳定癌蛋白、重塑表观景观和调控肿瘤免疫微环境（如稳定PD-L1），协同驱动肿瘤发生、转移和耐药，并为克服当前临床挑战、增强免疫疗法疗效提供了新的靶向治疗视角。
在癌症复杂而精密的生存策略中，细胞的代谢状态与信号传导之间并非孤立运行，而是通过一种动态、可逆的化学修饰紧密交织。这种修饰就是S-棕榈酰化——它将一个棕榈酰基团共价连接到特定蛋白质的半胱氨酸残基上。这篇综述揭示，S-棕榈酰化绝非一个简单的“分子挂钩”，而是一个核心的调控枢纽，它巧妙地将肿瘤细胞因代谢重编程而产生的“脂质过剩压力”，转化为驱动其恶性进展的“生存信号”，形成了一个自我强化的恶性循环。
代谢控制与双向反馈环路
肿瘤细胞为了满足快速生长的需求，会进行深刻的代谢重编程，特别是脂质代谢。它们一方面通过沃伯格效应和脂肪酸从头合成（DNL）途径，大量生产乙酰辅酶A和脂肪酸；另一方面通过上调CD36等转运蛋白，从肿瘤微环境（TME）中“劫掠”外源性脂肪酸。这些脂肪酸最终被活化为棕榈酰辅酶A（PA-CoA），为S-棕榈酰化提供了丰富的“原料”库。
有趣的是，代谢为S-棕榈酰化供料，而S-棕榈酰化又反过来“扶持”代谢，形成了一个紧密的正反馈环路。例如，ZDHHC20介导的脂肪酸合酶（FASN）棕榈酰化能阻止其被泛素-蛋白酶体降解，从而维持其强大的脂肪生成能力。同样，CD36被ZDHHC4/5棕榈酰化后，能更稳定地定位于细胞膜，增强其摄取外源脂肪酸的“胃口”。这种双向互哺关系，使得肿瘤的脂质代谢和信号修饰网络相互加固，共同推动疾病进展。
驱动关键致癌信号通路
S-棕榈酰化最经典的功能之一是作为蛋白质的“膜锚”，将其精准定位到细胞膜上，从而激活下游信号。这一机制被肿瘤细胞劫持，用于持续驱动多条核心致癌通路。
在RAS/MAPK通路中，不同的ZDHHC酶负责修饰不同的RAS亚型。例如，ZDHHC9介导N-RAS和H-RAS的修饰，驱动其定位到质膜并激活下游MAPK级联反应。这种修饰是动态的，由去棕榈酰化酶（如APT1/2）反向调节，共同控制信号的强度和时长。在肺癌中，ZDHHC20对表皮生长因子受体（EGFR）的修饰，不仅能稳定受体，还会产生空间位阻，阻止其与接头蛋白Grb2结合以及被E3泛素连接酶识别，从而导致肿瘤细胞对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）产生耐药。
在PI3K/AKT/mTOR通路中，S-棕榈酰化为AKT提供了一条不依赖于经典第二信使PIP3的膜锚定途径。ZDHHC17和ZDHHC24可以直接棕榈酰化AKT，帮助其定位于细胞膜并延长其活化状态。这解释了为何单纯抑制PI3K有时会失效——肿瘤细胞可以通过这条“旁路”直接锚定并激活AKT。在肝癌中，ZDHHC16介导的PCSK9棕榈酰化，能增强其与抑癌蛋白PTEN的结合，并将PTEN送往溶酶体降解，从而解除对PI3K/AKT通路的抑制，导致索拉非尼耐药。
此外，S-棕榈酰化还精细调控着Wnt/β-catenin、Hippo/YAP-TEAD等重要通路。例如，ZDHHC19通过棕榈酰化Wnt共受体LRP6，使其稳定在细胞膜上，维持Wnt信号的慢性激活。在Hippo通路中，转录因子TEAD自身有一个保守的疏水口袋，其自棕榈酰化对于稳定TEAD结构、招募YAP/TAZ形成转录复合体至关重要，这为开发小分子抑制剂（如VT104）直接占据该口袋、破坏TEAD稳定性提供了靶点。
调控肿瘤表观遗传可塑性
肿瘤细胞适应环境、抵抗治疗的能力，很大程度上依赖于其快速重编程基因表达的表观遗传可塑性。S-棕榈酰化在此扮演了连接信号传导、代谢与表观遗传调控的桥梁角色。
一方面，它通过激活PI3K/AKT、RAS/MAPK等上游信号通路，间接导致下游表观遗传修饰酶（如EZH2、DNMT1）的磷酸化状态改变，进而影响其活性和稳定性。另一方面，ZDHHC酶也能直接修饰染色质调控因子。在p53突变型胶质瘤中，ZDHHC5直接棕榈酰化组蛋白甲基转移酶EZH2，这种修饰会空间阻碍EZH2上一个抑制性磷酸化位点（Ser21）的接近，从而使EZH2保持高活性，维持全局性的H3K27me3抑制标记，促进胶质瘤干细胞自我更新。
更复杂的是，棕榈酰化与表观遗传调控之间还存在双向反馈环路。例如，在胶质母细胞瘤中，ZDHHC4棕榈酰化并激活GSK3β，后者进而通过EZH2-STAT3轴促进STAT3与ZDHHC4启动子结合，上调ZDHHC4的转录，形成一个自我放大的正反馈环路，稳定了肿瘤的干细胞样表型。
重塑肿瘤免疫微环境
肿瘤细胞通过代谢重编程积累的丰富棕榈酰基“原料”，不仅用于驱动自身增殖，还被用来武装一层“免疫盔甲”，以逃避免疫系统的攻击。其核心机制之一是稳定关键的免疫检查点蛋白，如程序性死亡配体1（PD-L1）。
PD-L1的Cys272位点被ZDHHC3（在结直肠癌中）或ZDHHC9（在乳腺癌、肺癌中）棕榈酰化后，所产生的空间位阻会阻碍E3泛素连接酶对其的识别，从而抑制其泛素化依赖的内吞和溶酶体降解途径，导致PD-L1在细胞膜上异常累积。在胰腺癌模型中，敲除ZDHHC9能将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，减缓进展并增强对PD-L1阻断疗法的敏感性。
类似的机制也见于T细胞免疫球蛋白黏蛋白3（TIM-3）。其Cys296位点的棕榈酰化阻止了与E3连接酶Hrd1的相互作用，导致TIM-3在T细胞和NK细胞表面异常积累，加速了免疫细胞的耗竭。除了“加固”免疫抑制信号，S-棕榈酰化还参与削弱促免疫信号。例如，棕榈酰化对于干扰素-γ受体1（IFNGR1）的正确膜定位和防止其被分选至溶酶体降解至关重要。去棕榈酰化酶PPT1的过度活跃则会抑制cGAS-STING通路的激活，并将巨噬细胞极化为促瘤的M2表型。
靶向治疗策略与展望
鉴于S-棕榈酰化在肿瘤中的核心地位，靶向这一动态修饰周期已成为一个有前景的治疗方向。策略大致分为三类：靶向“书写”酶（ZDHHCs）、靶向“擦除”酶（去棕榈酰化酶）以及靶向“底物”。
早期广谱ZDHHC抑制剂如2-溴棕榈酸酯（2-BP）因脱靶毒性大，临床应用受限。目前研究正转向更具选择性的策略。例如，青蒿素被发现可共价抑制内质网定位的ZDHHC6，选择性降低NRAS的棕榈酰化。PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）技术也被用来特异性诱导ZDHHC5或ZDHHC20的降解。针对ZDHHC20的选择性抑制剂SD-066-4，在KRAS突变模型中显示出克服耐药的作用。
靶向去棕榈酰化酶是另一条途径。选择性APT2抑制剂ML349可恢复肿瘤抑制因子Scrib的膜定位，抑制MAPK信号。溶酶体PPT1抑制剂（如GNS561、DC661）能破坏溶酶体稳态，诱导免疫原性细胞死亡，并激活cGAS-STING通路，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，与PD-1抑制剂联用显示出协同潜力。
考虑到ZDHHC家族酶的冗余性和保守性，直接靶向特定底物的策略可能更具精准性。例如，小分子VT104、TM2等通过共价占据转录因子TEAD的棕榈酸结合口袋，阻止其自棕榈酰化和稳定，从而破坏致癌的YAP/TAZ-TEAD转录复合体形成，为治疗Hippo通路失调的肿瘤提供了新工具。
尽管前景广阔，靶向S-棕榈酰化走向临床仍面临酶家族功能冗余、缺乏高选择性抑制剂、可靠生物标志物稀缺以及潜在系统性毒性等挑战。未来的研究需要借助定量蛋白质组学描绘肿瘤特异的棕榈酰化景观，开发位点特异性检测工具用于患者分层，并探索联合疗法（如棕榈酰化抑制剂与靶向药、免疫疗法联用）以克服耐药。最终，通过干预这一连接代谢与信号的中央枢纽，我们有望为克服当前癌症治疗的瓶颈开辟新的道路。
