circTIMP2/miR-106a/TIMP2肿瘤抑制轴与胃癌中肿瘤来源的外泌体拮抗作用

《Apoptosis》：The circTIMP2/miR-106a/TIMP2 tumor-suppressive axis versus tumor-derived exosomal counteraction in gastric cancer

胃癌中circTIMP2通过海绵miR-106a抑制Wnt/β-catenin信号通路，外泌体通过下调TIMP2逆转其作用。

　　

摘要

胃癌是一种多因素疾病，仍然是全球癌症相关死亡的主要原因之一。circRNA在多种癌症中已成为关键的调控因子，而外泌体在塑造肿瘤微环境方面发挥着重要作用。然而，circTIMP2的功能及其与外泌体的相互作用在很大程度上仍不清楚。在本研究中，我们通过一系列体外和体内实验评估了circTIMP2的表达，并研究了其在胃癌中的生物学作用。利用生物信息学、荧光素酶检测、RNA免疫沉淀和荧光原位杂交技术验证了circTIMP2对miR-106a的“海绵效应”以及其靶基因TIMP2的作用。进一步探讨了外泌体的参与及其对circTIMP2的影响。我们发现circTIMP2在胃癌中显著下调，而miR-106a上调，同时TIMP2也下调。过表达circTIMP2通过上调其宿主基因TIMP2来抑制癌细胞的恶性行为并抑制皮下肿瘤的生长，这与miR-106a的减少和Wnt/β-连环蛋白信号通路的抑制相一致。从机制上看，circTIMP2作为一种竞争性内源性RNA，通过结合miR-106a来释放其靶基因TIMP2》，从而形成一个circTIMP2/miR-106a/TIMP2反馈回路，通过抑制Wnt/β-连环蛋白信号通路来抑制胃癌。重要的是，肿瘤来源的外泌体抵消了circTIMP2的抑制作用，通过抑制TIMP2并重新激活Wnt/β-连环蛋白信号通路来促进原位肿瘤的进展。我们的发现揭示了胃癌中一种新的circRNA介导的反馈回路，并阐明了外泌体介导的机制如何对抗这一通路，为胃癌的分子发病机制提供了新的见解，并提出了潜在的治疗靶点。

图形摘要