HERC2-FTL轴对铁稳态的破坏会导致软骨细胞丢失，并加重骨关节炎

《Apoptosis》：Disruption of iron homeostasis by HERC2-FTL axis leads to chondrocyte loss and exacerbates osteoarthritis

骨关节炎（OA）中HERC2通过降解FTL激活自噬依赖铁死亡促进疾病进展，经分子对接筛选出PAC作为潜在治疗药物，体内实验证实HERC2缺陷可缓解OA病理改变。

　　

摘要

骨关节炎（OA）是一种常见的退行性关节疾病，其特征是软骨退化、炎症和软骨下骨重塑。铁死亡（ferroptosis）是一种依赖铁的程序性细胞死亡形式，最近被发现是导致OA进展的关键因素。然而，其上游调控机制尚不清楚。HERC2是一种具有HECT结构域的E3泛素连接酶，已知可调节铁代谢，但其在OA中的作用尚未被研究。ATDC5软骨细胞被IL-1β或Erasatin处理。研究了HERC2敲低或过表达对铁死亡、自噬、氧化应激和软骨基质蛋白的影响。通过HERC2免疫沉淀-质谱分析鉴定出的蛋白质与UbiBrowser预测的底物进行了交叉参考，并使用STRING和Cytoscape构建了蛋白质相互作用网络（PPI）。通过共免疫沉淀和泛素化实验验证了HERC2与FTL之间的相互作用。为了寻找治疗化合物，使用AutoDock Vina对HERC2与PubChem中与铁死亡相关的化合物进行了分子对接。原花青素（Proanthocyanidins, PAC）被确定为最佳候选物质，并在体外得到了验证。在体内实验中，HERC2缺陷小鼠接受了DMM手术以诱导OA。HERC2在OA中表达上调，通过泛素化并降解铁蛋白轻链（Ferritin light chain, FTL）来促进铁死亡，从而导致铁积累、自噬激活和软骨基质丢失。在体外实验中，使用铁死亡抑制剂Liproxstatin-1或针对HERC2的化合物PAC处理可恢复氧化还原平衡，减少脂质过氧化，并在炎症和铁死亡胁迫下提高软骨细胞存活率。在体内实验中，HERC2缺陷可减轻OA的严重程度，保护软骨和软骨下骨的完整性，并改善关节功能。HERC2通过促进FTL降解来激活依赖自噬的铁死亡，从而加速OA的进展。利用铁死亡抑制剂或像PAC这样的HERC2结合化合物来靶向这一通路可能为OA的治疗提供一种有前景的方法。

图形摘要

HERC2通过促进FTL降解来激活依赖自噬的铁死亡，从而加速OA的进展。