在创伤性脑损伤的亚急性阶段，解码小胶质细胞的代谢性死亡机制及PANoptosis（程序性细胞死亡）相关基因：一项多组学与实验验证研究

《Apoptosis》：Decoding microglial metabolic cell death and PANoptosis hub genes in subacute phase of traumatic brain injury: a multi-omics and experimental validation study

微胶质在TBI亚急性期神经炎症和代谢紊乱中起核心调控作用，PANoptosis和代谢细胞死亡为关键病理驱动因素，通过WGCNA和MCC算法从GEO数据库鉴定7个hub基因，并验证其转录因子Batf/Irf8及结合构象，单细胞分析揭示Lgals3、Gbp2、Capg、Timp1表达差异，结合Monocle2和代谢流算法鉴定MG3亚群，证实这些基因在微胶质中上调，提示存在连接两种细胞死亡的共有节点分子，为TBI治疗提供新靶点。

　　

摘要

在小鼠创伤性脑损伤（TBI）的亚急性阶段，小胶质细胞在神经炎症和代谢紊乱中起着核心的调节作用。细胞凋亡（PANoptosis）和代谢性细胞死亡是TBI病理进展的关键驱动因素；然而，调控小胶质细胞内这些过程的关键基因尚未明确。从NCBI GEO数据库中获取了患有亚急性TBI的小鼠的批量和单细胞RNA-seq数据集。通过加权基因共表达网络分析（WGCNA）和最大群中心性（MCC）算法，鉴定了7个与细胞凋亡和代谢性细胞死亡相关的枢纽基因。在受控皮质撞击（CCI）小鼠模型中验证了细胞凋亡和代谢性细胞死亡的发生。CheA3预测Batf和Irf8是调控这些枢纽基因的常见转录因子。使用AlphaFold3和电泳迁移率测定（EMSA）验证了它们的结合构象，表明不同细胞死亡途径中的枢纽基因可能受到共同调控。单细胞RNA-seq数据显示，小胶质细胞中的Lgals3、Gbp2、Capg和Timp1基因表达存在差异。使用Monocle2分析小胶质细胞的发育轨迹，并应用代谢通量算法预测其代谢状态。综合多维证据最终确定了与疾病相关的小胶质细胞亚群MG3。实验证据证实，这四个枢纽基因在小胶质细胞中表达上调，其中Lgals3和Capg在不同细胞死亡模式下的表达水平不同。这些结果表明可能存在连接代谢性细胞死亡和细胞凋亡的共有节点分子，从而为TBI提供了新的潜在治疗靶点，值得进一步研究。