《Clinical and Experimental Medicine》：TCF7L2/DEPDC1 axis contributes to tumor progression by promoting cell proliferation, aerobic glycolysis, and immunosuppression in pancreatic cancer
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胰腺癌（PDAC）预后极差，其分子机制未明。本研究针对DEPDC1在PDAC中的作用展开探索，首次揭示了转录因子TCF7L2通过直接结合启动子上调DEPDC1的表达，进而形成“TCF7L2/DEPDC1轴”。该轴通过促进糖酵解，不仅驱动肿瘤细胞的增殖和侵袭，还重塑了免疫抑制的肿瘤微环境。这项研究为改善PDAC患者预后提供了一个有潜力的治疗新靶点。
胰腺癌，特别是胰腺导管腺癌（PDAC），以其“癌症之王”的恶名令人闻之色变。患者5年生存率长期徘徊在10%以下，治疗选择有限且效果不佳。这种困境背后，是PDAC复杂的分子机制尚未被完全揭示。尽管DEP结构域包含蛋白1（DEPDC1， DEP domain containing 1）已被发现在膀胱癌、肺癌等多种肿瘤中高表达并扮演致癌角色，但它在PDAC这个“硬骨头”中的作用，却依然是一个模糊的黑箱。与此同时，肿瘤细胞的代谢重编程，尤其是对葡萄糖的异常贪婪（即有氧糖酵解，又称瓦博格效应），不仅是其快速增殖的能量来源，更被怀疑是“收买”免疫系统、实现免疫逃逸的关键手段。那么，DEPDC1是否也在胰腺癌中“兴风作浪”？它如何被调控，又是通过何种机制影响肿瘤的生长和免疫“冷”环境？解答这些问题，或许能为攻克胰腺癌找到新的突破口。
为了揭开谜底，一项发表在《Clinical and Experimental Medicine》上的研究应运而生。研究人员决心系统地探索DEPDC1在PDAC中的表达、调控、功能及其与肿瘤免疫微环境的联系。
研究者们综合运用了生物信息学分析、临床样本验证和一系列体外功能实验。他们从癌症基因组图谱（TCGA）和基因型-组织表达（GTEx）数据库获取数据进行分析，并利用复旦大学附属肿瘤医院收集的52对PDAC患者癌与癌旁组织样本进行免疫组化（IHC）验证。在细胞功能层面，他们通过实时定量PCR（RT-qPCR）、蛋白质印迹（Western blot）、双荧光素酶报告基因、细胞增殖（CCK-8）、克隆形成、Transwell侵袭等实验，探究了基因表达、转录调控、细胞增殖与侵袭能力。为了研究代谢与免疫的关联，他们还进行了葡萄糖消耗、乳酸产量测定以及肿瘤细胞与免疫细胞（CD8+T细胞、滤泡辅助性T细胞、自然杀伤细胞）的共培养趋化实验。
研究结果
DEPDC1在PDAC中高表达且与TCF7L2正相关
分析显示，与正常组织相比，DEPDC1在PDAC组织中无论是mRNA还是蛋白水平均显著上调，且其高表达与患者不良预后相关。进一步的基因集富集分析（GSEA）提示DEPDC1与Wnt/β-catenin信号通路激活相关。Spearman相关性分析发现，该通路的关键转录因子TCF7L2与DEPDC1的表达呈显著正相关。临床样本的IHC染色也证实了TCF7L2和DEPDC1在癌组织中协同高表达。
TCF7L2正向调控胰腺癌中DEPDC1的表达
在PDAC细胞中敲低TCF7L2会导致DEPDC1表达下降，而过表达TCF7L2则会上调DEPDC1。通过JASPAR网站预测和双荧光素酶报告基因实验，研究者证实TCF7L2能够特异性结合在DEPDC1启动子区的一个特定位点（-1711 ~ -1720），从而直接激活DEPDC1的转录。这确立了TCF7L2是DEPDC1的上游转录调控因子。
DEPDC1在PDAC细胞中表现出致癌效应
功能实验表明，敲低DEPDC1能显著抑制PDAC细胞的增殖活力、克隆形成能力和侵袭能力。细胞周期分析显示，DEPDC1敲低导致细胞阻滞在G2/M期。这些结果共同证明了DEPDC1具有促进PDAC恶性表型的作用。
DEPDC1可能通过调节糖酵解驱动PDAC免疫逃逸
生物信息学分析显示，TCF7L2高表达组和DEPDC1高表达组均与糖酵解通路激活显著相关。进一步分析发现，TCF7L2高、DEPDC1高及糖酵打分高的患者，其肿瘤微环境中抗癌免疫循环的多个步骤活性下调，具有效应功能的免疫细胞（如CD8+T细胞、NK细胞）浸润减少，而免疫抑制性细胞（如调节性T细胞）浸润增加，免疫检查点分子和效应分子的表达也较低。
In vitro验证TCF7L2/DEPDC1轴对糖酵解和肿瘤免疫的影响
体外实验证实，敲低DEPDC1会降低糖酵解关键酶乳酸脱氢酶A（LDHA）的表达，减少细胞的葡萄糖消耗和乳酸产量。更重要的是，在共培养体系中，DEPDC1敲低的肿瘤细胞能显著吸引更多的CD8+T细胞、滤泡辅助性T细胞和NK细胞向其迁移。类似地，敲低TCF7L2也产生了抑制糖酵解、促进免疫细胞趋化的效果。而关键补救实验证明，在敲低TCF7L2的同时过表达DEPDC1，可以逆转上述对糖酵解的抑制和对免疫细胞趋化的促进作用。这清晰地表明，TCF7L2是通过上调DEPDC1来发挥其调节糖酵解和免疫抑制功能的。
研究结论与意义
本研究首次系统阐明了TCF7L2/DEPDC1轴在胰腺癌中的关键作用。该轴的核心机制是：Wnt/β-catenin通路的关键转录因子TCF7L2直接结合并上调致癌基因DEPDC1的表达；高表达的DEPDC1进而促进肿瘤细胞的有氧糖酵解（表现为葡萄糖消耗和乳酸产生增加）；这种代谢重编程一方面为肿瘤细胞的快速增殖和侵袭提供了能量和原料，另一方面，产生的乳酸和造成的葡萄糖竞争性消耗，共同塑造了一个免疫抑制性的肿瘤微环境，阻碍了杀伤性免疫细胞的浸润和功能，最终导致免疫逃逸和癌症进展。
这项研究的发现具有多重重要意义。首先，它揭示了DEPDC1是PDAC中一个新的独立不良预后生物标志物。其次，它阐明了“TCF7L2 → DEPDC1 → 糖酵解 → 免疫抑制”这一从前未知的致癌轴，加深了对PDAC发病机制，特别是代谢与免疫交叉对话的理解。最具转化潜力的意义在于，TCF7L2/DEPDC1轴为PDAC的治疗提供了新的潜在靶点。针对该轴进行干预（例如开发小分子抑制剂），有望同时实现“抑制肿瘤生长”和“逆转免疫抑制”的双重功效，从而改善现有治疗效果，特别是可能为免疫治疗抵抗的“冷”肿瘤患者带来新希望。尽管研究存在缺乏体内实验验证等局限，但其发现无疑为未来开发针对胰腺癌的联合治疗策略奠定了重要的理论基础。
