《Lung》：Long-Term Prognosis of Adult Patients with Persistent Cough Post COVID-19 and Its Risk Factors: A Nationwide Prospective Study
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本研究针对新冠奥密克戎（Omicron）变异株感染后咳嗽持续时间长、长期预后数据匮乏的现状，开展了一项多中心前瞻性研究。研究明确了成人患者中咳嗽的长期病程（中位持续12周，68.4%发展为慢性咳嗽，90.8%在32周内缓解），并识别出年龄、咳嗽严重程度（VAS、CET评分）和合并症是发展为慢性咳嗽的独立风险因素。该研究为临床识别和管理高危患者、理解新冠后咳嗽的自然病程提供了重要依据。
“阳康”之后，咳嗽却迟迟不愈，成为许多人挥之不去的困扰。自2019年底暴发以来，新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染席卷全球。咳嗽是COVID-19最常见的症状之一，且常常在其他急性症状消失后长期持续。这种新冠感染后长期咳嗽（Persistent cough post COVID-19）不仅严重影响患者的生活质量和心理健康，也带来了巨大的临床管理挑战。然而，关于其具体的持续时间、长期预后以及哪些人更容易发展为迁延不愈的慢性咳嗽，此前缺乏基于大规模人群的可靠数据。特别是在奥密克戎（Omicron）变异株成为主流后，其引发的咳嗽病程有何特点，也亟待阐明。中国在2022年底疫情防控政策调整后，出现了大范围的奥密克戎感染潮，这为系统研究病毒性感染后咳嗽的临床特征和长期转归提供了独特机会。
为了填补这一知识空白，一个由国内多家医疗机构组成的研究团队开展了一项全国性、多中心、前瞻性的观察性研究，并将成果发表在呼吸病学领域的期刊《Lung》上。该研究旨在明确COVID-19奥密克戎感染后长期咳嗽的临床病程、预后及其相关的风险因素。
为开展此项研究，研究人员在2023年3月至7月期间，从中国19个省份的34个研究中心，招募了1650名年龄≥18岁、在新冠病毒感染后咳嗽持续时间≥3周且胸部影像学正常的成年患者，并进行了为期52周的随访。研究采用了一系列评估工具和检测方法，包括：通过咳嗽视觉模拟评分（VAS）和咳嗽评估测试（CET）量化咳嗽的严重程度和影响；通过肺功能检测、支气管激发试验、支气管舒张试验评估气道功能和反应性；通过诱导痰细胞分类计数和外周血嗜酸性粒细胞计数评估气道炎症类型；通过测量呼出气一氧化氮（FeNO）水平评估2型炎症；以及通过辣椒素和三磷酸腺苷（ATP）咳嗽激发试验来评估咳嗽反射的敏感性。
研究结果：
1. 人口统计学特征和咳嗽特征
最终纳入分析的1650名患者平均年龄为42.2岁，女性占63.3%。在基线时，68.4%的患者存在日间咳嗽，55.8%为咳痰性咳嗽。中位咳嗽持续时间已达8周。对其中1078名完成了随访的患者进行分析后发现，有68.4%的患者咳嗽持续时间超过了8周，符合慢性咳嗽（Chronic cough）的标准。但好消息是，90.8%的患者的咳嗽在32周内得到了缓解，仅有6.4%的患者咳嗽持续超过了一年。
2. 气道炎症、肺功能和咳嗽反射敏感性
研究发现，在基线检查时，部分患者存在不同类型的气道炎症和功能异常。具体表现为：21.8%的患者存在痰嗜酸性粒细胞增多（≥2.5%），33.9%的患者FeNO水平升高（≥25 ppb），提示存在2型气道炎症。此外，43.6%的患者表现为痰中性粒细胞炎症（≥65%）。肺功能方面，10.8%的患者存在第一秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1% pred）降低。17.2%的患者支气管激发试验阳性，提示存在气道高反应性（Bronchial hyperresponsiveness, BHR）。更为突出的是，在完成咳嗽激发试验的患者中，高达72.5%（辣椒素激发）和63.2%（ATP激发）的患者存在咳嗽高敏感性（Cough hypersensitivity）。
3. 慢性感染后咳嗽的相关因素
与咳嗽持续时间短于8周的患者相比，发展为慢性咳嗽（>8周）的患者年龄更大、女性比例更高、基线时咳嗽更严重、合并症更多、肺功能更差，且痰嗜酸性粒细胞比例更高。进一步的多元Cox回归风险模型分析显示，年龄在40-60岁之间、较高的咳嗽VAS评分、较高的CET评分以及存在合并症，是患者发展为慢性咳嗽的独立危险因素。
研究结论与讨论：
本研究首次基于大规模全国性前瞻性队列，系统描绘了COVID-19奥密克戎感染后长期咳嗽的临床全景。核心结论是：超过三分之二的成人患者咳嗽会持续8周以上，但绝大多数（90.8%）会在32周内缓解；年龄较大、咳嗽初期症状更严重、伴有合并症是发展为慢性咳嗽的主要风险因素。
研究意义重大。首先，它更新了我们对“感染后咳嗽”（Postinfectious cough, PIC）病程的传统认知。传统上PIC被定义为持续3-8周的咳嗽，而本研究显示奥密克戎感染后，超过68%的患者咳嗽超过8周，因此研究者提出，PIC可能需要根据病程重新分为“亚急性感染后咳嗽”（Subacute postinfectious cough）和“慢性感染后咳嗽”（Chronic postinfectious cough）两种类型。这为临床诊断和疾病分类提供了新的思路。
其次，研究揭示了新冠后咳嗽背后复杂的病理生理学改变。研究观察到相当比例的患者存在嗜酸性或中性粒细胞性气道炎症、气道高反应性以及显著的咳嗽高敏感性。这表明病毒感染可能通过诱发持续的炎症反应、导致气道神经功能重塑（如通过干扰素-γ等细胞因子影响感觉神经元）等机制，共同导致了咳嗽的迁延不愈。特别是咳嗽高敏感性检出率很高，提示“咳嗽高敏感性综合征”（Cough Hypersensitivity Syndrome）的机制在其中扮演了关键角色。
再者，识别出的风险因素（高龄、严重初发咳嗽、合并症）具有直接的临床预警价值。医生可以依据这些特征，早期识别出那些可能发展为慢性咳嗽的高危患者，并给予更密切的随访或更积极的干预。
最后，研究发现部分患者存在持续的气道高反应性和2型炎症标志物（如FeNO升高），结合其他流行病学证据，提示新冠病毒感染可能作为“扳机”，诱发或加速某些患者发展为哮喘或其他过敏性疾病。因此，对于这部分咳嗽长期不愈的患者，需要关注其远期转变为慢性气道疾病（如哮喘）的可能性。
当然，研究也存在一定局限性，如部分患者失访、并非所有患者都完成了全套实验室检查、治疗不统一等。但尽管如此，这项研究为我们理解新冠病毒，特别是奥密克戎变异株感染后长期咳嗽的疾病负担、自然病程、潜在机制和风险分层提供了迄今为止最为详实和权威的数据，对指导后疫情时代的临床实践和后续深入研究具有重要价值。
