通过使用MATS和EXNEX在随机对照试验中推进早期肿瘤学的平台试验

《Therapeutic Innovation & Regulatory Science》：Advancing Platform Trials in Early Oncology by Using MATS and EXNEX in Randomized Controlled Trials

随机对照试验（RCT）是临床开发的金标准，但早期肿瘤药物研发常因患者群体小、招募困难及时间紧迫而难以实施随机对照。针对多相似但 distinct患者的剂量优化需求及FDA Project Optimus对早期剂量优化的重视，本研究提出平台试验设计：在多臂两阶段（MATS）基础上增加随机对照组，允许首阶段无效药物提前终止，第二阶段进行剂量优化，并通过EXNEX框架实现跨队列控制借用，提升统计效率，特别适用于标准治疗疗效相近的小患者群体。

　　

摘要

随机对照试验（RCT）因其能够支持稳健的统计推断而被广泛认为是临床开发的黄金标准。然而，在早期肿瘤学研究中，试验者和统计学家可能会遇到诸如患者群体规模较小等障碍，这些障碍导致由于招募困难以及药物开发时间紧迫而无法纳入随机对照组。当药物开发针对多个相似但不同的患者群体时，问题会更加严重，同时这些患者群体的预后可能与之前试验中的患者不同，而关键的设计假设正是基于这些预后的。此外，美国食品药品监督管理局（FDA）的“Project Optimus”项目更加强调早期剂量优化，而且最佳剂量可能因治疗方案和患者群体的不同而有所差异。为了解决这些问题，我们开发了一种平台试验设计，以支持在随机对照试验（RCT）环境中进行概念验证（POC）决策，并与FDA的“Project Optimus”项目保持一致进行剂量优化。该方法基于多臂两阶段（MATS）设计（Jiang, Contemp Clin Trials 132:107278, 2023），并引入了随机对照组，并继承了其在第一阶段结束时就停止无效药物的特点，然后再进行第二阶段的剂量优化。所有这些都在RCT环境中进行，以增强决策的稳健性。为了进一步利用这些小患者群体中的资源，我们采用了可交换性-不可交换性（EXNEX）框架（Neuenschwander等人，Pharm Stat 15(2):123–134, 2016），从而提高统计效率——这一点尤为重要，因为这些小患者群体中的标准治疗可能产生相似的疗效结果。我们通过一个案例研究展示了我们的方法如何促进这些小而相似患者群体中的高效早期肿瘤学发展。