基于电生理模型的多生物标志物方法在计算机模拟（in silico）中进行的心脏安全性评估，该模型使用了由高分化多能干细胞（hiPSC）诱导分化而来的心肌细胞

《Toxicological Research》：In silico cardiac safety assessment using a multi-biomarker approach based on an electrophysiological model of hiPSC-derived cardiomyocytes

基于人诱导多能干细胞来源跳动细胞（hiPSC-CM）的Paci2020 in silico模型通过整合离子电荷平衡、动作电位形态和钙处理动态等10项生物标志物，成功满足CiPA标准要求，验证了其在尖端扭转型室速（TdP）风险预测中的可行性。

　　

摘要

尖端扭转型室性心动过速（TdP）是一种可能致命的室性心律失常，与药物引起的心脏复极化紊乱有关。由于单纯的QT间期延长在机制特异性方面存在局限性，因此综合体外致心律失常试验（CiPA）方法通过结合离子通道药理学、计算机模拟电生理学以及基于人类干细胞的证据来进行综合评估。在本研究中，我们使用可解释的序数逻辑回归（OLR）框架，对Paci2020人类诱导多能干细胞衍生的心肌细胞（hiPSC-CM）计算机模拟模型在CiPA风险评估中的性能进行了评估。从28种CiPA参考药物的模拟结果中提取了10个具有生物学依据的生物标志物，这些标志物涵盖了离子电荷平衡、动作电位形态和钙离子处理动态等方面，这些药物在临床相关的暴露水平下（最高达到血浆峰值浓度的四倍，即Cmax）进行了测试，并使用CiPA推荐的诊断指标进行了多次重采样评估。单一生物标志物模型（包括qNet和APD90——一个表示净离子电荷的指标以及90%复极化时的动作电位持续时间）在某些比较中表现出较强的区分能力，但未能始终满足CiPA对于可靠排除高风险化合物的置信要求，这促使我们整合了多个生物标志物。通过对所有非空生物标志物子集（1023种组合）的全面筛选，我们确定了一个简洁的四个生物标志物组合（qNet、Ca_resting、dVm/dtmax、Cycle_length），该组合在独立测试集上满足了所有CiPA的验收标准，其性能优于Tomek-ORd基准模型，并接近CiPAORdv1.0成人室性模型的性能。总体而言，这些研究结果表明，尽管hiPSC-CM的电生理学特性尚不成熟，但通过系统性的、具有机制解释能力的多生物标志物整合，仍可以实现CiPA级别的TdP风险预测，从而支持hiPSC-CM计算机模拟模型作为早期心脏毒性筛查的补充工具的作用。