成人囊性纤维化的诊断：反复肺炎的病因

《Annals of Internal Medicine: Clinical Cases》：Adult Diagnosis of Cystic Fibrosis: A Cause of Recurrent Pneumonia

患者9岁起反复肺炎，67岁确诊囊性纤维化（复合杂合突变2184insA和L206W），经Trikafta治疗后症状改善。该案例强调成人CF诊断需结合长期呼吸道症状及基因检测，早诊对肺功能有积极影响。

　　

摘要

我们描述了一名患者的情况，该患者自9岁起几乎每年都会出现肺炎，最终需要多次住院治疗。基因检测发现她携带复合杂合突变2184insA和L206W，这些突变提示她患有囊性纤维化。患者接受了Trikafta（由ivacaftor、tezacaftor和elexacaftor组成的组合药物）治疗，症状随后有所改善。这个病例强调了对于反复发作的肺部感染保持广泛鉴别诊断的重要性，包括那些不典型于患者人群或年龄组的诊断。像Trikafta这样的治疗方法的启用已被证明可以改善这种限制生命的疾病的肺功能。

背景

囊性纤维化（CF）是一种常染色体隐性遗传疾病，全球约有162,428人受到影响。该病主要影响欧洲血统的白种人。在欧洲和北美地区，约有84,652例病例。据信，全球范围内仍有相当比例的携带者未被诊断出来（1）。囊性纤维化是由囊性纤维化跨膜调节因子（CFTR）蛋白的功能失调引起的，这种蛋白存在于胰腺、肺、肠道和汗腺的细胞膜上。作为一种多系统疾病，其临床表现在肺部和胰腺最为明显（2，3）。

由于新生儿普遍接受筛查，该病通常在儿童时期被诊断出来。极少数情况下，成人会在此阶段被诊断出。那些在成年后被诊断出的患者往往没有接受过新生儿筛查，或者症状较轻，或者发病时间较晚（3）。在男性中，不育可能是该病的首发症状。

在这个病例中，我们讨论了一名患者从儿童时期开始反复出现肺炎，感染次数逐渐增加，最终在成年后被确诊为囊性纤维化。

病例报告

一名67岁的白人女性，有胃食管反流病、肠易激综合症以及双乳切除术后接受激素治疗的乳腺癌病史，因反复发作的肺炎来到门诊肺科就诊。她报告称自9岁起每年都会出现肺炎，通过抗生素或支持性治疗得到缓解，但近年来症状明显加重，需要多次住院。患者没有吸烟、饮酒或使用非法药物的历史。2022年她被诊断出COVID-19，经过保守治疗康复。她没有家族性肺部疾病、过敏或哮喘的病史。她的症状包括慢性咳痰和油样大便。

体检显示，患者的生命体征均在正常范围内。她能够完整表达句子，没有呼吸困难或自发性咳嗽。心脏检查发现轻度心动过速，肺部检查正常，其余体检结果无异常，包括手指杵状指或发绀。血液检查各项指标均正常：自身免疫指标、α1-抗胰蛋白酶水平以及总IgG和IgM水平。肺功能测试显示用力肺活量仅为预测值的76%，无气流阻塞或气体滞留现象，1秒用力呼气量为86%。总肺容量和二氧化碳扩散能力分别为预测值的71%和69%。痰培养中分离出耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌。鉴于症状的持续性和反复感染，对她进行了广泛的遗传学筛查以及影像学检查。

胸部CT显示双侧小结节性浸润，呈“树芽状”分布，并伴有右上叶实变，这些表现之前也曾出现在影像学检查中（图1）。腹部和盆腔CT（图2）显示严重的胰腺脂肪变性。基因筛查发现她携带2184insA和L206W的复合杂合突变，提示囊性纤维化。随后患者接受了支气管镜检查以评估右上叶的实变情况。灌洗培养发现耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌和鸟分枝杆菌复合体（MAC）。

根据筛查结果，患者被转诊给囊性纤维化专家进行进一步评估。汗液氯化物分析显示水平升高（右侧102 mmol/L；左侧102 mmol/L），符合囊性纤维化的诊断标准。根据这一结果，患者接受了三联药物治疗：ivacaftor、tezacaftor和elexacaftor（Trikafta）。由于担心Trikafta与大环内酯类药物的相互作用，暂时未对鸟分枝杆菌复合体进行治疗。然而，她完成了针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的利奈唑胺疗程。治疗4个月后，胸部CT复查显示实变和肺叶中心结节灶有所消退。尽管仍有残余的支气管扩张和右上叶及舌区的线性瘢痕，但患者的呼吸症状明显改善。

讨论

囊性纤维化是一种由CFTR蛋白突变引起的遗传性疾病，这种突变会导致氯离子通道的功能失调。已知有超过2000种CFTR基因突变，它们会导致不同程度的临床疾病（4，5）。根据突变类型和突变等位基因的数量，产生的功能性CFTR蛋白水平各不相同，其中F508del是世界上最常见的突变（6）。在本病例中发现的L206W突变在法裔加拿大人群中较为常见，其表型表现多样，但可能与较轻的疾病相关（7，8）。一般来说，晚年被诊断出的患者往往是其特定突变的异质性携带者（3，9）。

该患者的延迟诊断可能是由多种因素导致的。在美国，新生儿遗传病筛查已非常普遍，但各州的筛查开始时间有所不同。患者的出生州在1960年才开始新生儿筛查，因此她在童年时期从未接受过相关检测。鉴于她的基因型，她的症状较轻且肺炎反复发作，这最初并不支持遗传性疾病的假设。然而，她确实具有许多典型症状。黏液堵塞和慢性炎症会导致气道阻塞和进行性支气管扩张，这些因素可能成为感染的滋生地（2，10），从而导致肺功能逐渐恶化，用力肺活量和1秒用力呼气量下降。晚期疾病可引发肺动脉高压，进而降低二氧化碳扩散能力（11）。患者多年前的影像学检查显示轻度气道炎症，但无支气管扩张的证据。由于反复感染和潜在的遗传缺陷，她的症状随时间逐渐明显，使她更容易感染。胰腺导管阻塞可能导致胰腺功能不全，表现为胰腺脂肪变性（影像学上可见）、糖尿病、吸收不良和肠道阻塞（12）。患者的症状较轻，因此最初被归因于肠易激综合症，而没有进一步检查其他疾病（如克罗恩病或乳糜泻）。确诊囊性纤维化后，她表示自己曾患有不孕症，这也是囊性纤维化的常见后遗症。回顾来看，在确认其症状的遗传原因后，将其与囊性纤维化联系起来变得更容易。然而，在新生儿筛查普遍进行的国家，尤其是当患者为成人时，这一过程可能会较为复杂。

Trikafta是一种联合用药，用于治疗至少携带一个F508del突变拷贝的患者，后来扩展到包括至少携带另一个177种突变（包括L206W）的患者（13）。临床证据表明，这种药物可以改善患者的呼吸症状（如本病例所示）。鉴于囊性纤维化的有限治疗选择及其长期并发症，尽管新生儿筛查已广泛开展，但遗传筛查的重要性仍不可忽视。