序贯药物诱导的DRESS综合征，伴有严重横纹肌溶解症及可能的心肌炎：病例报告

《Annals of Internal Medicine: Clinical Cases》：Sequential Drug-Induced DRESS Syndrome With Severe Rhabdomyolysis and Probable Myocarditis: A Case Report

DRESS综合征是一种严重迟发性多器官过敏反应，常由药物引发，易被误诊。该病例显示81岁患者因长期慢性肾病合并心肌病，在序贯使用阿洛普uri和万古霉素后，出现全身皮疹、嗜酸性粒细胞增多、横纹肌溶解（CK达19228U/L）、肝功能异常及严重心肌损伤（峰值 troponin 9721ng/L）。因皮质激素治疗启动过晚，且再次暴露于万古霉素导致多器官功能急剧恶化死亡。该案例提示存在基础疾病（尤其是CKD）的患者，在接触高风险药物（如阿洛普uri、万古霉素）时需高度警惕DRESS综合征，及时停药并启动免疫抑制治疗可改善预后。

　　

摘要

DRESS（伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应）是一种严重的超敏综合征，可累及多个器官。一名81岁的男性患者患有心肌病和IV期慢性肾病，在先后接触别嘌醇和万古霉素后出现了DRESS综合征。患者表现为弥漫性皮疹、嗜酸性粒细胞增多、转氨酶升高、严重横纹肌溶解（肌酸激酶水平达19,228 U/L）以及可能的心肌炎（肌钙蛋白水平达9,712 ng/L）。由于皮质类固醇使用延迟，且再次使用万古霉素后病情迅速恶化并导致死亡。该病例展示了DRESS综合征的一种罕见表现形式，同时伴有横纹肌溶解和心肌炎，强调了诊断延迟和连续接触高风险药物所带来的致命性。

背景

伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS），也称为药物诱导的超敏综合征（DIHS），是一种严重的、由T细胞介导的超敏反应，通常在药物接触后2至8周出现。其典型症状包括麻疹样皮疹、发热、面部水肿、淋巴结肿大、嗜酸性粒细胞增多以及多器官受累，最常见的是肝脏和肾脏。较少见的情况下，DRESS还可能累及肺部、心脏和骨骼肌。基础死亡率约为10%，若合并心肌炎，死亡率可上升至45%至50%（1, 2）。

常见诱发药物包括抗惊厥药、别嘌醇、磺胺类抗生素以及万古霉素等糖肽类抗生素（1, 3, 4）。虽然典型潜伏期为2至8周，但由抗生素引起的病例往往潜伏期较短（中位数为6天，而非抗生素诱发的病例为20天1, 3, 5）。遗传易感性起着关键作用：HLA-B58:01基因与别嘌醇引起的DRESS相关，而HLA-A32:01基因与万古霉素引起的超敏反应相关。在慢性肾病患者中，由于药物代谢物积累，药物清除能力下降，从而增加了风险1, 6, 7。

横纹肌溶解是DRESS综合征中的罕见但新近被发现的并发症，其机制与T细胞激活和细胞因子释放导致的肌细胞损伤有关1, 8。立即停用致病药物是治疗的关键。对于中度至重度病例，系统性使用糖皮质激素（如泼尼松，每日0.5–1 mg/kg，逐渐减量，疗程6–12周）是一线治疗方案。对于难治性病例，可考虑使用静脉注射免疫球蛋白、环孢素或血浆置换疗法1, 9。

病例报告

一名81岁的男性患者患有缺血性心肌病、IV期慢性肾病、2型糖尿病和高血压，并曾接受过冠状动脉旁路移植手术。患者最初出现面部肿胀和瘙痒性斑丘疹，皮疹从躯干扩散至四肢，伴有皮肤脱屑、寒战、双侧下肢逐渐加重的无力以及尿液颜色加深。患者长期使用的药物包括血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂和胰岛素<图1>。

五周前，患者开始每日服用100毫克别嘌醇。十天后，因植入式心脏复律除颤器手术需要，患者接受了1剂静脉注射万古霉素。随后一周，患者出现皮疹加重和乏力症状，医生为其开具了甲基泼尼松龙治疗。然而症状持续恶化，最终需前往急诊科<表1>。

体格检查发现双侧腋窝淋巴结肿大但无压痛。实验室检查结果显示全身炎症反应（C反应蛋白水平144 mg/L；红细胞沉降率62 mm/h）、嗜酸性粒细胞增多（0.85 × 10?/L）、转氨酶升高（天冬氨酸氨基转移酶556 U/L；丙氨酸氨基转移酶272 U/L）、严重横纹肌溶解（肌酸激酶14,629 U/L，最高值19,228 U/L）以及心肌损伤（肌钙蛋白3,526 ng/L，最高值9,712 ng/L）。此外，患者免疫球蛋白E水平升高（227 IU/mL），脑钠尿肽水平升高（323 pg/mL），肾小球滤过率降低（9.6 mL/min/1.73 m2）。尿液检查显示尿蛋白和血尿阳性。感染相关检查结果均为阴性（血液培养和病毒性肝炎血清学检测均正常；人类疱疹病毒6型IgG抗体阳性，但无病毒急性再激活）。自身免疫相关检测结果也为阴性（抗核抗体和抗中性粒细胞胞浆抗体阴性）。排除了其他导致肌酸激酶升高的原因。心电图显示窦性心律正常，但有非特异性ST-T段改变<图2>。

经胸超声心动图检查发现患者存在中度至重度的心肌运动功能减退（射血分数35–39%），提示心肌存在炎症。肌钙蛋白水平迅速升高、整体心肌运动异常以及与连续接触高风险药物的时间关联，均支持DRESS相关的心肌炎诊断。由于患者处于血流动力学不稳定和肾功能衰竭状态，无法进行心脏磁共振成像和心内膜活检。

RegiSCAR评分超过5分，明确诊断为DRESS综合征<表2>。人类疱疹病毒6型IgG抗体阳性，但无病毒急性再激活。ALDEN分析显示别嘌醇可能是致病因素（3分），万古霉素可能是致病因素（5分）。

入院第3天，患者开始接受高剂量甲基泼尼松龙治疗（每12小时40毫克）。次日，再次使用万古霉素后病情迅速恶化：肌酸激酶和肌钙蛋白水平急剧上升，肝酶进一步升高，出现高钾血症（7.1 mmol/L）和代谢性酸中毒，肾功能急剧下降。由于心力衰竭严重，液体复苏治疗受到限制。尽管如此，患者仍需接受持续肾脏替代治疗，但在入院第5天最终发生心脏骤停<表1>。

讨论

本案例展示了一种罕见的、严重的DRESS综合征，同时伴有横纹肌溶解和可能的心肌炎。肝脏和肾脏受累的症状较为常见，但肌肉损伤的报道较少。T细胞介导的细胞毒性和细胞因子驱动的炎症可能是导致肌细胞坏死的原因1, 8, 10。

4%至21%的DRESS患者会出现心脏受累，其中心肌炎的发生率低于肝脏或肾脏损伤。心肌炎的表现形式多样，从嗜酸性粒细胞增多性超敏反应到急性坏死性嗜酸性粒细胞炎都有，后者的死亡率约为50%2, 10, 11。本例中，肌钙蛋白水平的急剧升高、整体心肌运动功能减退以及血流动力学恶化强烈提示DRESS相关的心肌炎。虽然横纹肌溶解可通过肌肉酶的交叉反应导致肌钙蛋白升高，但超声心动图显示的弥漫性心肌运动功能减退更支持DRESS综合征作为骨骼肌和心脏肌肉受累的统一原因12。

高达30%的DRESS患者会出现肾脏受累，主要表现为急性间质性肾炎。Dagnon de Silva及其同事在71名患者中发现96%的患者出现急性肾损伤，最常见的表现为肌酐水平升高（88%），其次为蛋白尿（27%）和血尿（13%13）。在发展为急性肾损伤的患者中，14%患有慢性肾病（CKD）。已有研究表明，慢性肾病是DRESS的已知风险因素，尤其是对于别嘌醇而言，因为该药物会降低其代谢清除率1。共有30%的患者需要临时接受肾脏替代治疗，死亡率为13%，不过慢性肾病本身并不直接导致更高的死亡率13。在本例中，IV期慢性肾病可能加重了心肾综合征，导致高钾血症和酸中毒，从而需要持续肾脏替代治疗。

连续接触高风险药物可能引发更严重的临床表现。别嘌醇和万古霉素均与DRESS密切相关；重新使用这些药物可能引发病情急性加重1, 4, 6。虽然单次使用万古霉素引起的DRESS较为罕见，但也有相关报道，ALDEN评分支持万古霉素在本例中的致病作用。在慢性肾病患者中，万古霉素的清除能力显著下降，进一步增加了超敏反应的风险14, 15。入院第4天再次使用万古霉素后，患者病情迅速恶化，这与超敏反应的爆发相吻合。

DRESS综合征合并心肾功能障碍的治疗具有挑战性。免疫抑制治疗至关重要，但糖皮质激素可能导致液体潴留，加重心力衰竭和肾脏损伤。静脉注射免疫球蛋白可能对难治性病例有益，但存在液体超负荷和血栓形成的风险。早期使用糖皮质激素与改善预后相关9。理论上，糖皮质激素可能通过免疫抑制作用诱发病毒（如人类疱疹病毒6型、Epstein–Barr病毒）的再激活，从而延长症状持续时间。然而在本例中，病情恶化更可能与再次使用万古霉素有关，而非糖皮质激素的开始。治疗期间建议进行病毒监测6, 9。延迟使用糖皮质激素和意外再次使用万古霉素可能是患者病情迅速恶化的原因。

遗传易感性（别嘌醇相关HLA-B58:01，万古霉素相关HLA-A32:01）强调了在高风险人群中进行人类白细胞抗原筛查的必要性。本例强调了对药物迅速停药、早期实施免疫抑制以及密切监测心力衰竭和慢性肾病患者的必要性。

我们报告了一例致命的病例，患者因连续使用药物诱发DRESS综合征而出现严重横纹肌溶解、可能的心肌炎以及严重的心肾功能障碍。糖皮质激素使用延迟和意外再次使用万古霉素与病情迅速恶化有关，这表明对于药物清除能力受损的患者，早期识别、立即停药和及时实施免疫抑制治疗至关重要。