与快感缺失相关的跨诊断功能性连接组特征与神经递质和遗传特征有关

《Journal of Affective Disorders》：Transdiagnostic functional connectome signature of anhedonia relates to neurotransmitter and genetic profiles

多模态神经影像与转录组学整合揭示跨诊断享乐缺失的神经连接体特征及分子基础，通过连接体预测模型发现默认模式网络与运动感觉网络间连接异常是核心特征，并关联到DRD2受体密度及自噬通路基因表达。

　　

王旋毅|邵杰|林盼

湖南师范大学心理学与认知及人类行为系，湖南省长沙市，410081，中国

摘要

背景

快感缺失（anhedonia）是多种精神疾病的核心跨诊断症状，但其在不同生物学层面的神经机制仍不明确。本研究旨在通过整合多模态神经影像学和转录组数据，探索快感缺失的神经回路模式及其分子遗传基础。

方法

我们使用了来自一个跨诊断队列的公开可用的静息态功能性磁共振成像（fMRI）数据（N = 213人，包括健康对照组和患有不同情感及精神疾病的患者），快感缺失通过“愉悦体验时间量表”（Temporal Experience of Pleasure Scale, TEPS）进行评估。首先，我们应用基于连接组学的预测建模（Connectome-Based Predictive Modeling, CPM）方法，推导出预测不同快感缺失维度（预期性快感缺失与体验性快感缺失）的宏观功能网络模式。随后，在另一个独立的跨诊断队列中评估了这些模型的预测性能和泛化能力（N = 247人）。最后，通过空间对应分析，将快感缺失相关的连接组学模式（ARCP）与正电子发射断层扫描（PET）得到的神经递质受体/转运蛋白图谱以及AHBA基因表达谱联系起来。

结果

CPM模型能够稳健地预测不同诊断类别中的快感缺失现象，支持快感缺失的“神经生物学连续性”假说。ARCP模式分布在默认模式网络（Default Mode Network, DMN）、显著性网络（Salience Network, SN）、感觉运动网络（Somatosensory/Motor Network, Som/Mot）和边缘系统网络中。在网络层面，DMN与Som/Mot之间的连接构成了跨诊断特征。空间对应分析显示，这些模式与多巴胺D2受体（DRD2 receptor）的密度以及富含多巴胺能信号通路和自噬通路的基因表达谱相关。

结论

我们通过将宏观连接组学异常与基因和受体层面的紊乱联系起来，建立了一个多层面的跨诊断快感缺失框架。这些多尺度见解推动了跨诊断连续性模型的发展，并为精准精神病学提供了有希望的神经生物学基础。

引言

快感缺失的特征是对以前能带来愉悦的活动失去兴趣或愉悦感减弱（Treadway和Zald，2011），以及基于奖励的行为调节能力下降（Pizzagalli等人，2008；Vrieze等人，2013）。这一症状是多种精神疾病的核心特征。其严重程度与功能损害和不良预后密切相关，凸显了其重要的临床意义（Der-Avakian和Markou，2012；Strauss和Gold，2012；Cooper等人，2018；Husain和Roiser，2018；Whitton和Pizzagalli，2022；Serretti，2023）。因此，理解快感缺失的跨诊断神经机制对于开发更有效、更有针对性的干预措施至关重要。

先前的研究表明，快感缺失与奖励处理系统的功能障碍有关，导致预测、追求或体验愉悦的能力下降（Whitton和Pizzagalli，2022）。从这一角度来看，快感缺失通常分为两个组成部分：预期性快感缺失，表现为预期未来奖励的能力减弱；体验性快感缺失，表现为在获得奖励时愉悦感降低（Treadway和Zald，2011；Winer等人，2019）。神经生物学证据通过不同的神经回路支持这种区分。预期性过程主要由中边缘多巴胺系统介导，其中多巴胺的释放为潜在奖励赋予激励显著性，而不是直接产生愉悦感（Berridge和Kringelbach，2015；T. Yang等人，2024）。这条通路起源于腹侧被盖区（ventral tegmental area），并投射到伏隔核和前额叶皮层，是动机和目标导向行为的核心基础，DRD2受体在其中起着关键作用（Salamone等人，2007；Haber和Knutson，2010；Peci?a等人，2013）。相反，体验性过程依赖于内源性阿片系统和皮质奖励评估区域，包括腹内侧前额叶和眶额叶皮层（Der-Avakian和Markou，2012；Peci?a等人，2013）。然而，当代连接组学观点强调，快感缺失源于分布式大脑网络之间的相互作用紊乱，而非孤立的奖励回路（Z. Yang等人，2021；Dan等人，2024）。这可以概念化为一个多层次的级联过程：感觉系统检测奖励预测线索；情感评估大脑网络整合这些输入并赋予情感显著性；大规模认知大脑网络动态调节注意力和资源分配（Menon，2011；Garrison等人，2023）。因此，连接组学方法可以系统地描述这些大规模大脑网络之间的连接模式，为理解快感缺失的神经机制提供全面的框架（Buckholtz和Meyer-Lindenberg，2012；van den Heuvel和Sporns，2019）。

鉴于多种精神疾病中涉及快感缺失的神经回路存在显著重叠，其跨诊断性质日益明显。证据表明，快感缺失代表了一种相对稳定的、类似特征的生物表型以及异常的大规模大脑网络相互作用（Guineau等人，2023）。这一观点与研究领域标准（Research Domain Criteria, RDoC）框架一致，该框架强调跨越传统诊断类别的基于回路的行为维度（Cuthbert，2014）。更广泛地说，精神症状越来越多地被理解为一个连续体，而不是通过离散的诊断类别来划分（Stein等人，2022；Moe和de Cuzzani，2024）。实际上，快感缺失在不同诊断组内表现出显著的异质性，且在未诊断个体中也观察到了可测量的快感缺失现象，这支持了症状表达的维度视角（Wellan等人，2021）。然而，目前尚不清楚是否存在贯穿这一临床和亚临床连续体的共同神经生物学机制，以及个体的快感缺失差异是否可以通过大规模大脑功能网络来解释。

基于这一维度框架，基于连接组学的预测建模（CPM）为实施RDoC视角提供了一种自然的方法（Shen等人，2017）。从静息态fMRI得到的功能连接组学在预测连续行为特征方面已被证明非常有效。作为独特的“连接组学指纹”，它们实现了内在神经回路与跨诊断表型变异之间的直接实证映射（例如，执行认知、记忆和反应抑制）（Barron等人，2021；Wei等人，2023；Lv等人，2024）。目前，将连接组学与快感缺失联系起来的研究主要集中在重度抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD）患者身上。这一新兴文献的主要贡献在于识别出改变的连接模式，特别是核心奖励处理回路与分布式高级认知网络之间的连接。这些发现表明，快感缺失不仅仅是单一“奖励中心”的局部功能障碍，而是奖励评估系统与塑造人类体验的更广泛的认知-情感网络之间沟通的失败。重要的是，尽管快感缺失是广泛精神疾病中的核心跨诊断特征，但这些连接组学特征是否能在不同诊断边界之间普遍适用仍 largely 未得到评估（Husain和Roiser，2018；Lambert等人，2018；Guineau等人，2023；Lv等人，2025）。此外，现有的证据主要基于单一队列的MDD样本，预测模型通常仅通过内部交叉验证进行评估，限制了它们的普遍适用性。最重要的是，尽管宏观功能连接组学从根本上受到微观生物学因素的限制——如区域基因表达和神经递质受体分布——但尚未有研究探索这些快感缺失预测网络的多尺度生物学基础。

在这项研究中，我们旨在识别快感缺失的跨诊断连接组学特征，并通过多层次整合探究其潜在的分子和遗传基础。我们应用基于连接组学的预测建模（CPM）方法分析了跨诊断连接组项目（Transdiagnostic Connectome Project, TCP）中的全脑静息态功能连接性（FC），并在神经精神现象组学联盟（Consortium for Neuropsychiatric Phenomics, CNP）数据集中独立复制了CPM框架。TCP涵盖了多种诊断类型（如情绪、焦虑/创伤和精神病谱系障碍），而CNP包括精神分裂症、双相情感障碍和注意力缺陷/多动障碍（ADHD）；重要的是，这两个数据集都包括健康对照组，从而能够在临床和非临床变异中进行维度建模。然后，我们通过空间对应分析将CPM得到的连接组学特征与PET得到的神经递质受体/转运蛋白图谱联系起来，并使用偏最小二乘法（Partial Least Squares, PLS）回归整合了Allen人类大脑图谱（Allen Human Brain Atlas, AHBA）中的区域基因表达数据，随后进行了功能富集和细胞类型特异性表达分析。

研究片段

参与者

本研究使用了两个开放获取的神经影像数据集：跨诊断连接组项目（Transdiagnostic Connectome Project, TCP）（Chopra等人，2024）和神经精神现象组学联盟（Consortium for Neuropsychiatric Phenomics, CNP）（Poldrack等人，2016）。这两个数据集包括患有各种精神疾病的个体和健康对照组（HCs），提供了结构和功能性磁共振成像（fMRI）数据以及全面的心理和认知行为评估。

功能连接组学预测快感缺失

CPM显示了模型和结果特定的预测性能（见表2；图2A）。所有九个CPM测试的排列p值都经过了FDR校正。对于AP和总TEPS，只有正向网络显示出显著的预测效果（AP：r = 0.394，FDR校正后的排列p = 0.045；TEPS：r = 0.362，FDR校正后的排列p = 0.045）。对于CP，全脑正向网络模型也达到了显著性（全脑：r = 0.450，FDR校正后的排列p = 0.018；正向：r = 0.401）。

讨论

在这项研究中，我们整合了连接组学和转录组数据，系统地探讨了快感缺失相关的连接组学特征（ARCP）及其分子和遗传基础。我们构建了一个模型，能够稳健地预测临床和健康人群中的个体快感缺失水平，支持了跨诊断连续性模型。ARCP包括分布在大脑中的大规模网络，如DMN、SN、Som/Mot和边缘系统，其中DMN-Som/Mot之间的显著连接表明内部心理过程之间的整合出现了紊乱。

结论

本研究识别出一个与快感缺失相关表型相关的跨诊断功能连接组学特征，并通过将基于连接组学的预测建模与PET神经递质图谱和转录组谱结合，提供了多层次的生物学注释。该连接组学特征表现为DMN和Som/Mot系统之间的耦合减弱，并与DRD2受体密度存在空间对应关系。转录组分析进一步将这一连接组学特征与……

CRediT作者贡献声明

王旋毅：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，可视化，方法学，数据管理。邵杰：撰写 – 审稿与编辑。林盼：撰写 – 审稿与编辑，资金获取。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢

本研究未获得公共部门、商业部门或非营利部门的任何特定资助。