《Food & Function》：Genetic determinants of lycopene concentration in subcutaneous adipose tissue: insights into interindividual variability in adult males
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番茄红素(LYC)是人体主要的类胡萝卜素储存库，但其脂肪组织浓度个体差异极大且成因不明。本研究旨在探索影响其个体差异的遗传学基础。研究人员对43名健康成年男性进行了全基因组基因分型，并在空腹及餐后多次采集脐周皮下脂肪组织样本，利用高效液相色谱法(HPLC)定量了脂肪组织LYC浓度，进而通过候选基因策略和偏最小二乘回归(PLS)分析，识别出与脂肪组织LYC浓度相关的单核苷酸多态性(SNP)。研究发现脂肪组织LYC浓度具有高度个体间变异性(变异系数CV=55%)，并确定了分布在ABCA1、ISX、PPARG等11个基因中的17个SNP，可解释该表型55%的变异。这首次揭示了脂肪组织LYC浓度的个体差异部分由参与类胡萝卜素和脂质代谢的基因变异所驱动，为理解个体对LYC的储存能力差异提供了新的分子机制见解，对个性化营养和疾病预防有潜在意义。
想象一下，你吃下同样多的番茄或番茄制品，但身体储存其核心有益成分——番茄红素的能力，可能和邻座的朋友大不相同。番茄红素作为一种强大的抗氧化类胡萝卜素，与降低前列腺癌、心血管疾病等风险息息相关。它在人体内的“大仓库”是脂肪组织，储存了人体约三分之二的番茄红素总量。然而，一个长期困扰研究者的问题是：为什么不同人脂肪组织中的番茄红素浓度存在巨大差异？除了饮食摄入，是否还有更深层的、由基因决定的“幕后推手”在调控我们的“番茄红素库存”？为了解开这个谜团，一个由国际团队主导的研究应运而生，其成果发表在《Food 》期刊上。
为了探寻答案，研究人员设计并开展了一项严谨的探索性研究。他们招募了43名健康、非肥胖、不吸烟的成年男性参与者，以最大限度地减少与性别、疾病状态相关的非遗传因素干扰。研究采用了随机交叉试验设计，参与者食用了三种不同的标准化测试餐（对照餐、维生素E餐和番茄泥餐），每种测试餐间隔至少三周的洗脱期。在空腹状态和餐后8小时，研究人员通过活检采集了每位参与者的脐周皮下脂肪组织样本，每个参与者最多可获得六个样本。利用高效液相色谱法(HPLC)对这些脂肪组织样本和空腹血浆样本中的番茄红素浓度进行了精确定量。同时，从唾液样本中提取DNA，使用人类全基因组芯片进行了全基因组基因分型。基于文献回顾，研究团队筛选了43个与番茄红素代谢可能相关的候选基因，共计3786个单核苷酸多态性(SNP)。随后，他们采用了两步分析策略：首先进行单变量筛选，找出与脂肪组织番茄红素浓度显著相关的SNP；然后利用偏最小二乘回归(PLS)模型，从筛选出的变量中识别出能最佳解释表型变异的最优SNP组合，并进行了严格的内部验证。
3.1. 脂肪组织番茄红素浓度
分析发现，无论是采样时间（空腹 vs. 餐后8小时）还是测试餐类型，对脂肪组织番茄红素浓度均无显著影响。因此，研究人员将每个参与者的所有测量值作为技术重复，计算了其平均脂肪组织番茄红素浓度。
结果揭示，在这样一个同质性较高的健康男性群体中，脂肪组织番茄红素浓度表现出高达55%的个体间变异系数(CV)，而空腹血浆番茄红素浓度的变异系数更高，达75%。两者之间存在显著但中度相关（皮尔逊
r= 0.37）。此外，脂肪组织番茄红素浓度还与空腹血浆总胆固醇和HDL-C（高密度脂蛋白胆固醇）浓度呈正相关。
3.2. 与脂肪组织番茄红素浓度相关的SNP
通过单变量分析，研究人员在加性模型和显性模型下分别鉴定出15个和82个与脂肪组织番茄红素浓度显著相关的SNP，且两组SNP没有重叠。这些SNP大多位于内含子区或基因间区，但许多具有较高的RegulomeDB评分，提示其可能具有调控基因表达的潜力。
3.3. 与脂肪组织番茄红素浓度相关的SNP组合
关键的发现来自偏最小二乘回归(PLS)分析。经过变量重要性投影(VIP)值阈值筛选和内部验证，最终模型确定了一个由17个SNP（彼此不处于连锁不平衡状态）组成的组合，这些SNP位于或邻近11个基因。这个模型解释了脂肪组织番茄红素浓度55%的变异（调整后R2），并且通过了交叉验证方差分析(ANOVA)等多种稳健性检验。值得注意的是，非遗传协变量（如血浆番茄红素和胆固醇浓度）在最终模型中未被保留，表明所选SNP能够解释与这些循环指标共享的部分变异。
3.4. 用于解释脂肪组织番茄红素浓度的遗传评分
基于最终PLS模型中的17个SNP及其回归系数，研究人员构建了一个遗传评分方程。通过输入个体的这17个SNP基因型，可以估算其脂肪组织番茄红素浓度，这为未来潜在的应用提供了概念基础。
讨论与结论
本研究首次系统探究了健康成年男性皮下脂肪组织番茄红素浓度的遗传决定因素。主要结论是：脂肪组织作为番茄红素的主要储存库，其浓度存在显著的个体间差异，这种差异部分可由参与类胡萝卜素和脂质代谢的基因变异来解释。
研究发现的核心意义在于揭示了多个可能影响番茄红素脂肪储存的关键基因和通路。其中，位于PPARG（过氧化物酶体增殖物激活受体γ基因）的rs12629751 SNP在模型中贡献最大。PPARγ是脂肪细胞分化和脂质代谢的核心调控因子，可能通过调节CD36等下游基因的表达来影响脂肪细胞对番茄红素的摄取。有趣的是，同一个CD36基因的SNP rs6959775也出现在最终模型中，而CD36蛋白此前已被体外和离体实验证实参与脂肪细胞对番茄红素的摄取。这提示PPARγ-CD36通路可能在调控脂肪组织番茄红素浓度中扮演重要角色。
此外，研究还鉴定出6个位于ISX（肠道特异性同源框基因）的SNP。ISX是肠道中抑制BCO1（β-胡萝卜素加氧酶1基因）和SCARB1（清道夫受体B类I型基因）表达的关键转录因子，而后两者分别参与类胡萝卜素的裂解和肠道吸收。因此，ISX的变异可能通过影响番茄红素的生物利用度，间接决定其在脂肪组织中的沉积量。
其他有意义的发现包括与ELOVL5（参与长链多不饱和脂肪酸合成）、GRAMD1C（参与细胞内胆固醇运输的Aster蛋白家族成员）、SOD2（超氧化物歧化酶2，抗氧化酶）相关的SNP。这些关联提示，番茄红素在脂肪组织中的储存可能受到脂肪酸代谢、细胞内脂质转运以及机体氧化应激状态等多重通路的复杂调控。
该研究具有重要意义。它首次将脂肪组织番茄红素浓度的个体差异与特定的遗传变异联系起来，为理解为何不同人群对番茄红素的储存和利用能力存在差异提供了分子层面的解释。这暗示遗传背景可能影响个体从膳食番茄红素中获益的潜力，为未来开展针对性的个性化营养建议或干预策略提供了科学依据。例如，携带某些“低储存”基因型的个体可能需要更高的膳食摄入才能达到与其他人群相似的组织保护水平。
当然，研究者也坦承了研究的局限性，包括样本量较小、仅限男性、未直接评估膳食摄入、未区分番茄红素异构体等。因此，这些发现需要在更大规模、更多样化的独立人群中进行验证。未来的研究可以进一步探索不同脂肪库（如内脏脂肪）的差异，并深入阐明已识别SNP影响番茄红素代谢的具体分子机制。
总之，这项研究迈出了探索脂肪组织番茄红素遗传决定因素的第一步，揭示了基因组在调控这一重要膳食抗氧化剂储存中的关键作用。它不仅增进了我们对类胡萝卜素个体代谢差异的理解，也为未来基于遗传信息的精准营养和疾病预防研究开辟了新的方向。
