《Advanced NanoBiomed Research》：Selenium Nanomaterials for Wound Healing: Synergistic Strategies from Anti-Infection to Tissue Regeneration
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本文系统评述了硒纳米颗粒（SeNPs）作为一种多功能治疗平台在促进伤口修复中的应用，涵盖其抗感染、抗氧化、抗炎及促再生等多重生物学机制。文中探讨了通过化学还原、绿色合成等策略构建智能响应性水凝胶、复合敷料和光热/光动力纳米系统的最新进展，展现了SeNPs在调控炎症微环境、清除活性氧和促进血管生成等方面的显著潜力，为其在糖尿病足等慢性难愈性伤口临床转化提供了理论依据。
用于伤口愈合的硒纳米材料：从抗感染到组织再生的协同策略综述
引言：伤口愈合的挑战与硒纳米颗粒的机遇
皮肤是人体最大的器官，当其完整性受损，机体会启动一个涉及止血、炎症、增殖和重塑四个阶段的复杂愈合过程。然而，细菌感染、生物膜形成、过度炎症和氧化应激等因素常导致慢性伤口（如糖尿病足溃疡）难以愈合。传统的治疗方法往往难以同时应对这些多重挑战。硒（Se）作为一种必需微量元素，具有抗氧化、抗炎和免疫调节等多种生物学功能。硒纳米颗粒（SeNPs）的出现，极大地提升了硒的生物利用度，降低了传统硒化合物的潜在毒性，并展现出独特的抗感染和促修复能力，为慢性伤口治疗提供了新的策略。
SeNPs的伤口愈合机制
抗感染机制：对抗细菌与生物膜
SeNPs可通过多种途径发挥抗菌和破坏生物膜的作用。首先，带正电的SeNPs可通过静电吸附破坏带负电的细菌细胞膜结构，导致细胞内容物泄漏。其次，SeNPs可催化产生活性氧（ROS），对细菌遗传物质和生物分子造成氧化损伤。此外，SeNPs还能通过降低细菌内源性H2S水平，削弱细菌的抗氧化防御系统。在对抗生物膜方面，SeNPs可干扰细菌的初始粘附，直接清除细菌，并破坏生物膜的结构完整性。例如，香菇多糖（LET）功能化的SeNPs（LET-SeNPs）能显著增强对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的抗菌活性。
促修复机制：抗氧化、免疫调节与组织重塑
SeNPs的促修复作用主要体现在三个方面。在抗氧化方面，SeNPs可直接清除过量的ROS，并能激活核因子E2相关因子2（Nrf2）-Kelch样ECH关联蛋白1（Keap1）信号通路，上调硒蛋白P1（SEPP1）等抗氧化蛋白的表达，系统增强细胞的抗氧化防御能力。在免疫调节方面，SeNPs可抑制促炎细胞因子如白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的表达，同时促进抗炎细胞因子IL-10和转化生长因子-β（TGF-β）的分泌，从而平衡炎症反应，为组织修复创造有利环境。在组织重塑与血管生成方面，SeNPs通过影响磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）通路，刺激成纤维细胞增殖和胶原蛋白合成，并加速角质形成细胞迁移，促进上皮再生。此外，SeNPs还能上调血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）等促血管生成因子的表达，促进新生血管形成。
SeNPs的制备策略
SeNPs的制备方法主要分为化学/物理法和绿色合成法。化学还原法是常用方法，以亚硒酸钠（Na2SeO3）为硒源，抗坏血酸等为还原剂，聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等为稳定剂，可精确控制纳米颗粒的尺寸和形貌，但可能使用有毒试剂。绿色合成法则利用植物提取物、微生物（如乳酸杆菌）或其代谢产物作为还原剂和稳定剂，在温和条件下合成SeNPs。这种方法环境友好、生物相容性高，但产物的均一性和批次间稳定性控制是挑战。
临床前研究进展与关键发现
新型SeNPs平台
研究人员开发了多种新型SeNPs平台。例如，具有光热和光动力特性的硒化铜纳米片（CuSe-NSs），在近红外光照射下能有效杀灭MRSA和大肠杆菌，并促进感染伤口的愈合与血管生成。具有超氧化物歧化酶（SOD）样活性的Cu2Se F127水凝胶，能有效清除超氧阴离子，加速伤口愈合并增加胶原沉积。
用于微环境调控的水凝胶系统
将SeNPs整合到水凝胶中，可以实现药物的持续释放和对伤口微环境的精准调控。例如，LET-SeNPs水凝胶不仅能高效抗菌，还能激活自然杀伤（NK）细胞，增强巨噬细胞吞噬功能。氧化葡聚糖-苯硼酸接枝聚赖氨酸-SeNPs（OD-PP@SeNPs）三重交联水凝胶，可通过增强肉芽组织形成、促进血管生成和抑制TNF-α/IL-6来加速小鼠伤口愈合。海藻糖修饰的硒纳米颗粒负载水凝胶（MGTSe）能通过原位合成硒蛋白来调节免疫-微生物群稳态，对糖尿病伤口管理至关重要。
用于精准伤口管理的复合SeNPs敷料
将SeNPs与功能性聚合物结合，可制成具有靶向递送和多重愈合机制的复合敷料。例如，3D打印的零价硒纳米凝胶/角蛋白/果胶复合透皮贴片，能显著加速角质形成细胞迁移，促进胶原沉积，并降低细菌载量和炎症因子表达。阳性的E-CuSe纳米片能利用静电作用高效捕获耐药菌。硒掺杂去铁胺衍生碳量子点纳米复合水凝胶（Se.DFO-CQDs NC hydrogel）可协同上调VEGF-A和bFGF的mRNA水平，促进血管生成和细胞迁移。
与银纳米颗粒的性能比较
与传统的银纳米颗粒（AgNPs）相比，功能化的SeNPs（如LET-SeNPs）在针对MRSA感染伤口的治疗中表现出更优的抗菌特异性、更快的愈合速度（6天 vs 10天）和更好的生物相容性。此外，SeNPs还具有更明显的免疫调节功能。虽然AgNPs在抑制炎症因子方面也有效，但SeNPs在免疫调节机制方面提供了更充分的实验证据。
安全性与未来方向
细胞毒性与生物相容性
SeNPs的毒性与粒径、表面修饰和暴露剂量密切相关。常规治疗剂量（如≤50 μM或50 μg/mL）的SeNPs在细胞实验（如MTT、CCK-8法）和动物模型中未显示出显著的细胞毒性、急性炎症反应或组织器官损伤，溶血实验也表明其具有良好的血液相容性。与传统的有机硒形式（如硒代蛋氨酸，SeMet）相比，SeNPs的细胞毒性更低。然而，高浓度（>100 μM）的SeNPs仍可能产生毒性，其长期暴露对皮肤附属器的影响也需要进一步研究。
针对动态伤口微环境的智能设计
未来的一个重要方向是开发能感知伤口微环境信号（如酸性pH、高ROS、特定酶活性）并触发按需释药的智能SeNPs系统。例如，pH响应性设计可利用伤口早期的酸性环境，通过电荷反转增强纳米颗粒与细胞膜的相互作用，促进其内化和组织渗透。ROS响应性设计（如CuSe-NSs）可利用过量的ROS触发SeNPs的释放或激活，从而靶向炎症组织。细菌响应性平台则利用细菌酶解作用选择性释放抗菌成分，并可整合荧光成像功能，实现治疗与监测一体化。
结论
SeNPs凭借其抗菌、抗氧化、抗炎、免疫调节和促血管生成的多功能特性，以及良好的生物相容性，为应对慢性难愈性伤口的多重挑战提供了有前景的解决方案。从简单的SeNPs给药向智能、微环境响应性系统发展，并结合人工智能评估、3D打印等技术实现个性化伤口护理，将是推动SeNPs从实验研究走向临床常规应用的关键。同时，开发经济、环保的绿色合成路线，优化表面化学功能化以进一步提升疗效，也将是未来研究的核心。
