《Bioengineering & Translational Medicine》：Investigational New Drug-enabling studies in a human vessel-chip: Are we there yet?
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这篇综述探讨了利用“血管芯片”（vessel-chips）——一种基于微流控的微生理系统（MPS），作为替代动物模型、加速血管疾病建模和药物研发的潜力。文章指出，在FDA现代化法案（FDA Modernization Act 2.0/3.0）推动下，结合患者来源细胞（如iPSC-ECs、BOECs）的血管芯片平台，在模拟动脉粥样硬化、血栓形成、镰状细胞病（SCD）等疾病方面展现出更高的临床预测性。通过整合多组学（multi-omics）与人工智能（AI）分析，该技术有望支持精准医疗，并可能通过FDA的“新药创新科学技术方法”（ISTAND）计划成为验证工具，从而优化新药临床研究申请（IND）路径和临床试验效率。
心血管疾病及其血管并发症是全球患者死亡的主要原因，造成了巨大的经济负担。然而，传统的动物模型在模拟人类血管生理、血流动力学和免疫反应方面存在局限性，其预测临床结果的能力不足，导致临床前研究与临床试验结果不一致，增加了药物开发的成本与风险。这一现状，加上美国食品药品监督管理局（FDA）现代化法案2.0/3.0的颁布以及美国国立卫生研究院（NIH）研究、创新、验证和应用办公室的成立，共同推动了以人体细胞为基础、更贴近人类生理病理的“微生理系统”（MPS）或“器官芯片”的发展。其中，能够模拟人类血管结构和功能的“血管芯片”技术，作为血管“化身”，正成为疾病建模和药物发现领域极具前景的平台。
人体血管芯片模型在血管疾病研究中的应用
动脉粥样硬化
动脉粥样硬化是一种涉及多种血管细胞和免疫细胞复杂相互作用的慢性疾病。血管芯片技术通过整合内皮细胞、平滑肌细胞、循环免疫细胞（如单核细胞）以及氧化的低密度脂蛋白（LDL）负载的巨噬细胞（泡沫细胞），成功在微流控设备中再现了早期病变形态。例如，有研究利用聚二甲基硅氧烷芯片，构建了可灌注的、内衬内皮的通道，并引入了人类主动脉平滑肌细胞和THP-1单核细胞，形成了具有三层结构的早期动脉粥样硬化模型，观察到了免疫细胞向泡沫细胞核心的外渗过程。这些模型能够结合病理相关的血流模式（如低或振荡剪切应力），研究内皮功能障碍、脂质积累和炎症反应。不过，现有模型大多专注于大血管动脉粥样硬化，对于以小动脉和毛细血管病变为特征的微血管动脉粥样硬化的模拟仍有不足，后者是心力衰竭伴射血分数保留等疾病的重要病理基础。
血栓形成
血栓形成涉及血管内皮功能障碍、高凝状态和血流动力学改变（Virchow三要素）。血管芯片为独立或综合研究这三个要素提供了理想平台。通过构建具有特定几何形状（如狭窄、分叉）的芯片，并灌注患者全血，可以模拟动脉或静脉血栓的形成。例如，有研究利用汇聚分叉的芯片设计，评估了在肿瘤坏死因子-α或可溶性胶原刺激下，血小板聚集和纤维蛋白形成的情况，并测试了抗血栓抗体Hu5c8的疗效。此外，还有模型模拟了深静脉血栓形成，甚至将血管芯片送至国际空间站，用于研究微重力环境下的血栓风险。当前模型的挑战在于需要纳入更具解剖和功能相关性的内皮细胞亚型，以及模拟更符合生理的、时空异质性的血流模式。
糖尿病和镰状细胞病中的内皮功能障碍
在1型糖尿病中，内皮功能障碍是血管并发症的关键特征。研究显示，来源于1型糖尿病患者的血液来源血管内皮祖细胞在血管芯片中表现出生长受损、氧化应激增加以及全血灌注后血小板粘附增强。在镰状细胞病中，除了红细胞镰变导致血管阻塞，内皮损伤也是核心病理环节。利用SCD患者血液来源血管内皮祖细胞构建的血管芯片模型，成功再现了内皮功能障碍，其转录组分析揭示了与内皮激活相关的独特基因表达谱，并且血小板粘附水平与患者临床严重程度相关。这些模型能够捕捉患者间的功能异质性，为疾病机制研究和个性化治疗评估提供了工具。
遗传性疾病中内皮功能的评估
以Hutchinson-Gilford早衰综合征为例，该疾病由LMNA基因突变导致异常蛋白progerin积累，引起血管平滑肌细胞丢失和功能障碍，进而导致内皮功能紊乱。利用患者诱导多能干细胞来源的平滑肌细胞构建的芯片模型，在施加循环机械应变后，可以观察到细胞DNA损伤增加以及炎症和衰老标志物的表达。该模型还被用于测试首个治疗早衰症的药物lonafarnib的疗效。这些工作表明，血管芯片能够用于研究罕见遗传性血管疾病的病理机制和药物反应。
干细胞与血管芯片结合的利与弊
诱导多能干细胞为血管芯片提供了可再生、遗传稳定的自体细胞来源，使得建立患者特异性疾病模型和高通量药物筛选成为可能。结合基因编辑技术，可以深入研究遗传突变对疾病和药物反应的影响。然而，其广泛应用仍面临挑战，包括分化方案复杂、成本高昂、缺乏标准化流程，以及诱导多能干细胞来源的细胞在三维结构和力学特性上可能与原代细胞存在差异。为解决细胞来源问题，血液来源血管内皮祖细胞作为一种易于从患者外周血中分离和扩增的内皮细胞模型，展现出巨大潜力，已被成功用于SCD和1型糖尿病等的个性化建模。
利用血管芯片探索年龄、性别和种族作为疾病生物学变量
心血管疾病的患病率和结局在不同人口学亚组中存在显著差异。血管芯片技术为将这些生物变量纳入疾病模型研究提供了可能。通过使用来自不同年龄、性别和种族背景的供体细胞构建芯片，可以深入探究这些因素对血管病理生理和药物反应的潜在机制影响，有助于弥补传统生物医学研究中代表性不足群体的数据空白，为更公平的临床试验设计和精准医疗策略提供依据。
结合“组学”与人工智能的机遇
多组学技术与血管芯片的结合，极大地增强了对疾病分子景观的理解。转录组学可用于分析基因表达谱和信号通路；蛋白质组学可揭示蛋白质水平的动态变化；代谢组学和表观基因组学则有助于理解代谢重编程和基因表达调控。血管芯片与实时成像、在线生物传感器的兼容性，能够产生大规模的成像和生化数据集。人工智能和机器学习算法可被用于分析这些复杂数据，实现细胞行为的自动量化、图像分割、追踪以及疾病表型的预测分类。这种整合有望实现从数据采集到解读的自动化流程，提升研究的效率和预测能力。
血管芯片转化中的技术壁垒与机遇
尽管前景广阔，血管芯片要成为被监管机构认可的药物研发工具，仍需克服若干技术障碍。常用的芯片材料聚二甲基硅氧烷对小分子疏水化合物有吸附作用，可能干扰药代动力学研究。采用热塑性塑料或对聚二甲基硅氧烷进行表面改性（如涂覆parylene-C或聚乙二醇）是潜在的解决方案。精确控制血流也是一个挑战，不稳定的流动会诱导内皮细胞向促动脉粥样硬化表型转变。压力控制器可提供更稳定、可编程的生理/病理相关剪切应力。此外，大多数研究仍使用通用内皮细胞，而不同组织和血管区段的内皮细胞具有高度异质性，未来需要开发更多器官特异性或病变特异性的内皮细胞来源模型。
总之，血管芯片技术通过整合患者特异性细胞、生理相关的生物力学线索以及先进的多组学和人工智能分析，正在重塑血管疾病的临床前研究范式。它们不仅为理解疾病机制提供了前所未有的窗口，也为个性化药物测试和临床试验优化带来了新机遇。随着材料科学、工程技术和细胞生物学的发展，以及标准化和验证工作的推进，血管芯片有望在FDA的ISTAND等计划支持下，加速向可靠的药物开发工具转化，最终为更快速、更有效、更安全的血管新药研发铺平道路。
