吸入型左氧氟沙星在囊性纤维化患者中的安全性：来自英国和德国注册数据库的数据

《Journal of Cystic Fibrosis》：Safety of inhaled levofloxacin in people with cystic fibrosis: Data from UK and German Registries

囊性纤维化患者使用左氧氟沙星吸入溶液（LIS）的安全性评估显示，UK和德国注册数据均表明LIS未显著增加肝病或肌腱破裂风险，但德国注册中LIS组咯血发生率高于对照组（17% vs 12%）。药物整体安全性良好，停药率低且耐药性未增加。

　　

NJ. 西蒙兹 | SC. 查曼 | J. 沃斯尼奥克 | C. 霍 | D. 桑托罗 | S. 菲奥里尼 | R. 查雷蒂埃 | C. 桑切斯 | C. 普罗卡恰恩蒂 | L. 纳尔利希

英国伦敦皇家布朗普顿医院成人囊性纤维化中心

摘要

背景

左氧氟沙星吸入溶液（LIS）被批准用于治疗患有囊性纤维化（CF）的成人患者的慢性铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）感染。欧洲药品管理局（EMA）在临床实践中的长期安全性评估完成之前，授予了LIS临时市场授权。

方法

本研究使用了来自英国（2017-2021年）和德国囊性纤维化登记处的数据（2019-2021年）来评估LIS的安全性。通过倾向评分模型，将接受LIS治疗的队列（在观察期间任何时间接受LIS治疗的患者）与未接受LIS治疗的队列（接受其他吸入抗生素治疗的患者）进行了比较。主要终点包括咯血、肝病、肌腱断裂、抗菌素耐药性和治疗中断。

结果

在英国登记处，LIS组有103名患者，非LIS组有511名患者。在德国登记处，相应的数字分别为524名和1893名患者。在英国，LIS组和非LIS组之间的咯血发生率没有显著差异（17.5% vs 19.6%，调整后的相对风险[aRR]：0.88，95%CI 0.56–1.39，P=0.583）。在德国登记处，LIS组的咯血风险较高（17% vs 12%；aRR：1.30，95%CI 1.06–1.59，P=0.012）。LIS治疗并未增加肝病的风险，肌腱断裂的情况也很罕见。LIS组和非LIS组的抗菌素耐药模式相似，且由于不良事件导致的治疗中断在两个登记处都较低。

结论

LIS总体上是安全的，尽管可能与较高的咯血风险相关。与其他吸入抗生素相比，LIS在肝病、肌腱断裂或治疗中断方面没有差异。

引言

左氧氟沙星吸入溶液（LIS，Quinsair?，Chiesi Farmaceutici，每日两次，每次240毫克）是欧洲和加拿大用于治疗患有囊性纤维化（CF）的成人患者慢性铜绿假单胞菌感染的第四种吸入抗生素[1]。左氧氟沙星是一种氟喹诺酮类药物，专门抑制细菌DNA旋转酶和拓扑异构酶IV的活性，其作用范围比其他获批的吸入性抗假单胞菌抗生素（如妥布霉素、多粘菌素和阿兹treonam）更广[2]。在一项安慰剂对照的III期试验中，每日两次的LIS治疗在28天的开/关周期内显著改善了从基线开始的预测一秒用力呼气容积（FEV₁%）的相对变化[3]。在另一项III期试验中，LIS在从基线到第28天的FEV₁%相对变化方面达到了非劣效性的主要终点，与妥布霉素吸入溶液（TIS）相当[4]。这项试验的开放标签扩展阶段证实了LIS在长达6个开/关周期内的FEV₁%持续改善，并发现从TIS转为LIS的患者FEV₁%有进一步改善[5]。在这些试验中，LIS表现出良好的耐受性和安全性。味觉障碍是与LIS相关的最常见不良事件之一，而与全身吸收相关的氟喹诺酮类药物效应较为罕见。

欧洲药品管理局在临床实践中的长期安全性评估完成之前，授予了LIS临时市场授权。本项非干预性、上市后安全性研究（PASS，EUPAS20990）总结了2017-2021年期间使用来自英国和德国囊性纤维化登记处的数据进行的LIS安全性评估。安全性评估包括特别关注的不良事件（AESI：咯血、肝病和肌腱断裂）的发生率、由于不良事件导致的治疗中断，以及铜绿假单胞菌耐药模式。还评估了LIS的超说明书使用情况，特别是18岁以下患者的肌肉骨骼事件，以及肺急性加重的探索性疗效结果。

部分摘录

数据来源

本研究的数据来自英国（2017-2021年）和德国囊性纤维化登记处（2019-2021年）。英国登记处包含了英国99%的囊性纤维化患者的数据[6]。德国登记处包括了来自德国85个专业囊性纤维化中心的囊性纤维化患者，估计覆盖了该国90%以上的囊性纤维化患者[7]。英国登记处的所有信息均按照《数据保护法》（2018年）严格保密。德国登记处的所有信息也

队列、人口统计学特征和基线特征

英国和德国登记处的患者分布情况如图1所示。英国登记处包括2名18岁以下的患者。德国登记处对10名LIS患者和755名18岁以下的非LIS患者进行了二次分析。

基线人口统计学特征和病史总结见表1。两个登记处的大多数患者均为白人，F508del突变纯合子，在年龄、身高和体重指数方面相似。整个研究期间使用的伴随药物大致相同

讨论

这项PASS研究使用来自英国和德国囊性纤维化登记处的数据，调查了LIS五年内的安全性特征。分析结果表明，两个队列中的AESI发生率总体相似，尽管在咯血和肝病方面存在一些差异。虽然英国登记处LIS组和非LIS组之间的咯血发生率没有差异，但在德国登记处LIS组的咯血发生率和发病率较高

结论

这项关于LIS的观察性研究的结果与关键III期试验报告的安全性和耐受性结果一致，因此LIS应被视为治疗囊性纤维化患者铜绿假单胞菌感染的方法之一。尽管LIS可能与较高的咯血风险相关，但这一观察结果需要在囊性纤维化患者实际管理铜绿假单胞菌感染的更广泛背景下进行解读，因为在实际治疗中，LIS通常被开给病情较重的患者

资助

本研究由Chiesi Farmaceutici资助。

利益冲突声明

DS、SF、RC和CS是Chiesi Farmaceutici的员工。NJS从Vertex、Chiesi、Gilead和Teva获得了顾问委员会的酬金，还从Vertex、Chiesi和Gilead获得了教育活动酬金。LN是德国囊性纤维化登记处的医学负责人，欧洲囊性纤维化协会患者登记处的药物警戒研究经理，以及Chiesi Farmaceutici和Vertex开展的GCFR和ECFPSR药物警戒研究的主要研究者

致谢

编辑支持由Xabier Murgia Esteve提供，资金由Chiesi Farmaceutici S.p.A提供。