Progranulin通过Ephrin Type A受体2依赖的途径调节心肌细胞中的蛋白质合成

《Acta Physiologica》：Progranulin Regulates Protein Synthesis in Myocytes Through an Ephrin Type A Receptor 2-Dependent Pathway

本研究旨在识别肌肉质量和代谢失调相关的分子调节剂，并阐明progranulin在骨骼肌蛋白合成中的作用。通过高脂饮食小鼠肌肉转录组分析、人类遗传数据和血清progranulin检测，结合体外实验（L6肌细胞增殖/分化及蛋白合成、mTOR/S6K通路活性测定），发现progranulin通过EphA2受体激活mTOR信号通路，显著提升肌肉蛋白合成效率。

　　

摘要

研究目的

肌肉减少症（sarcopenia）与代谢紊乱有关，但其分子调控机制尚不明确。本研究旨在识别影响肌肉质量的关键调控因子，并阐明progranulin在骨骼肌蛋白质合成中的作用及其潜在机制。

研究方法

我们结合了高脂饮食喂养小鼠的肌肉转录组数据与HugeAMP 2型糖尿病知识门户中的人类遗传数据，以筛选潜在的调控因子。在临床研究中，根据亚洲肌肉减少症工作组的标准，将172名参与者分为低肌肉质量（LMM）组和高肌肉质量（NMM）组，并测量了他们的血清progranulin水平。在体外实验中，我们将重组progranulin应用于L6肌母细胞以评估其增殖和分化情况，同时观察分化后的L6肌管中的蛋白质合成及mTOR/S6K/S6信号通路的变化。我们还通过shRNA技术敲低了Ephrin type-A受体2（EphA2）这一progranulin的受体，以探讨其对progranulin诱导效应的影响。

研究结果

转录组分析显示，在代谢应激状态下，Grn基因的表达显著下调。临床数据显示，LMM组的血清progranulin水平显著低于NMM组（分别为280.71 ± 148.09 ng/mL和378.96 ± 139.65 ng/mL，p < 0.001）。体外实验表明，progranulin并未影响L6肌母细胞的增殖或分化，但能够剂量依赖性地促进蛋白质合成，并增强L6肌管中mTOR、S6K和S6的磷酸化。此外，敲低EphA2受体可减弱progranulin诱导的蛋白质合成及mTOR、S6K和S6的磷酸化反应。

结论

progranulin是一种新的骨骼肌代谢调控因子，它通过激活EphA2介导的mTOR信号通路来促进蛋白质合成。

利益冲突

作者声明不存在任何利益冲突。

数据可用性

除非另有说明，本研究中的所有数据均尚未发表。如需审阅或查询，数据将提供给期刊编辑。