综述：解读人类肩胛间棕色脂肪组织的存在与活性

《Acta Physiologica》：Deciphering the Presence of Active Interscapular Brown Adipose Tissue in Humans

这是一篇探讨人类肩胛间棕色脂肪组织（iBAT）存在的综述，综合了从新生儿到成人（特别是女性）的解剖、分子及18F-FDG PET-CT影像学证据。文章梳理了关于iBAT在成人中可能持续存在的研究线索，并指出了当前知识的空白，为理解人类脂肪组织异质性及其代谢调控提供了新视角。

引言

棕色脂肪组织（Brown Adipose Tissue, BAT）是一种特殊的产热脂肪库，通过解偶联蛋白1（UCP1）介导的线粒体呼吸等机制，以产热形式消耗能量，在全身能量消耗和代谢调节中扮演重要角色。除了UCP1，越来越多的证据表明，诸如肌酸驱动的底物循环、钙循环和脂质周转等UCP1非依赖性机制也参与了产热过程。这些产热过程存在于不同的脂肪细胞群中，包括经典的棕色脂肪细胞（源自肌源性谱系）和米色（beige）脂肪细胞（后者在白脂肪组织内响应特定刺激而产生）。人类BAT研究在2009年取得了显著进展，数项研究利用¹⁸F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（¹⁸F-FDG PET-CT）等技术，证实了成人中存在BAT，并且其对寒冷暴露具有代谢响应。这些研究发现的活性BAT主要位于锁骨上和椎旁区域，而肩胛间BAT（Interscapular BAT, iBAT）当时并未被报告。迄今为止，iBAT仅在人类新生儿中被确切证实。然而，这引出了一个可能性：iBAT可能存在于成人中，但通过¹⁸F-FDG PET-CT扫描难以检测。本篇综述旨在汇编支持人类背颈部皮下脂肪组织中可能存在活性iBAT的科学证据。

成人肩胛间棕色脂肪组织：历史证据与未解问题

在小鼠中，最主要的BAT库位于背部肩胛之间的iBAT区域。然而，iBAT在成人中的存在和持续情况仍不明确。尽管普遍认为iBAT在出生时存在并随年龄增长而减少，但这缺乏强有力的实证支持。一项发表于1972年的重要研究，对0至80岁个体的不同身体区域脂肪组织样本进行了分析，发现iBAT组织在生命的前三十年（即0-10岁、10-20岁和20-30岁）中持续存在于背颈部区域。值得注意的是，iBAT的流行率在三十岁后急剧下降。重要的是，该研究还通过组织学分析描述了iBAT的特征，包括脂肪细胞具有中等到高的脂质含量，形态呈多房性和单房性混合。然而，该研究的一个主要局限性在于，BAT的识别依赖于对脂肪细胞多房性的主观分级，而仅凭这一特征不足以定义BAT。

2013年，另一项研究证实，从新生儿尸体背颈部区域获取的iBAT中UCP1的表达，与健康成人锁骨上区域BAT的UCP1表达相当。此外，iBAT中ZIC1和TBX1的基因表达也高于成人的锁骨上BAT。在啮齿动物中，ZIC1是区分iBAT与其他BAT库的关键标记物，这在新生儿中也似乎成立。然而，在成人背颈部区域存在代谢活性iBAT的分子证据仍然缺乏。

有趣的是，在某些病理条件下，例如HIV-1感染者，与异常的脂肪组织分布相关，包括背颈部区域的脂肪堆积。对接受高效抗逆转录病毒治疗（HAART）的HIV-1感染者进行的研究发现，与健康对照组相比，其背颈部区域（即“水牛背”）的皮下脂肪组织中，经典的BAT标记物ZIC1、UCP1和PGC1α的表达显著更高。这些结果表明，在HIV-1感染者中观察到的“水牛背”可能富含棕色脂肪细胞样细胞。然而，UCP1的表达不一定意味着活性产热，因为两者可以分离。在健康对照组的背颈部区域皮下脂肪组织中未检测到ZIC1和UCP1表达，这支持了代谢活性iBAT可能主要限于成年早期的假说。

背颈部区域的冷诱导葡萄糖摄取：肩胛间棕色脂肪组织是否存在？

2013年，有研究在一篇综述中展示了一个罕见案例，称之为“瘦削成人中的iBAT”，其依据是在冷诱导¹⁸F-FDG PET-CT扫描中观察到肩胛区域脂肪库罕见的葡萄糖摄取。随后，在2017年一项针对145名健康年轻人的随机对照试验中，研究人员在133名健康成人（年龄：22±2岁）的基线¹⁸F-FDG PET-CT扫描中量化锁骨上BAT时，意外地在背颈部区域的皮下脂肪组织中识别出了高¹⁸F-FDG摄取。他们发现，在这133名参与者中，有23人（17%）背颈部区域的葡萄糖摄取增加，达到了被视为BAT的标准。这23名个体更年轻（21±2岁）、体重指数（BMI）更低（23.2±3.9 kg/m²），且绝大多数是女性（96%；23人中的22人）。研究还发现，背颈部区域冷诱导的¹⁸F-FDG摄取，在患有超重但无心脏代谢并发症的个体中更高。此外，背颈部和锁骨上皮肤温度在冷刺激下并未降低。有趣的是，背颈部上方的温暖区域呈现出钻石形图案，类似于Heaton在成人以及Lidell在新生儿中描述的iBAT分布。

在美国国立糖尿病、消化和肾脏疾病研究所发表的另一项研究中，同样在年轻成人中观察到了背颈部区域的葡萄糖摄取，并且女性比男性更常见（12名女性中的6名 vs. 12名男性中的1名）。尽管两项研究存在样本量、年龄分布和研究设计的差异，但两者都报告了女性背颈部BAT样葡萄糖摄取流行率更高的一致模式。这些发现共同表明，成人（尤其是女性）的背颈部BAT样活性可能是可检测的。

一个可能的解释是，与身体其他脂肪库相比，年轻个体背颈部区域较高的葡萄糖摄取可能源于该区域对成像伪影的敏感性，例如身体对扫描床的压迫和部分容积效应。为了检验这一假设，一项分析比较了同一批个体背颈部区域和臀部区域皮下脂肪组织的标准化摄取值峰值，发现背颈部区域的葡萄糖摄取是臀部区域的2.9倍。这表明，在冷诱导¹⁸F-FDG PET-CT扫描期间身体对皮下脂肪组织的压力可能无法完全解释观察到的葡萄糖摄取差异，但需要更谨慎地解释这些观察结果，并进行参与者俯卧位扫描的进一步研究。

利用单细胞组学理解iBAT的组成

近年来，单细胞和单核RNA测序等单细胞组学技术的进步，极大地加深了我们对脂肪组织异质性、细胞功能和细胞间通讯的理解。其中，单核RNA测序已被证明在分析脂肪组织等复杂组织的基因表达方面特别有价值。利用该技术，研究人员在颈部和深颈部脂肪组织中识别出了不同的脂肪细胞亚群。特别是在深颈部脂肪组织中，他们鉴定出一个名为H-Ad-3的脂肪细胞亚群，这可能代表了人类脂肪组织中利用化学能产热的分解代谢脂肪细胞亚群。分析发现，H-Ad-3脂肪细胞的丰度与人类代谢健康参数（年龄、糖化血红蛋白百分比、BMI、空腹血糖、甘油三酯、瘦素和体重）呈负相关。在一项子队列研究中，H-Ad-3脂肪细胞的丰度与冷诱导产热呈正相关。虽然这种关联表明H-Ad-3脂肪细胞可能与产热能力相关，但其对代谢健康的影响仍不明确。

另一项研究分析了代谢健康肥胖和代谢不健康肥胖个体的内脏脂肪组织与皮下脂肪组织的细胞组成，揭示了内脏脂肪组织中脂肪细胞组成的显著差异，而皮下脂肪组织组成基本不变。代谢健康肥胖个体在内脏脂肪组织中显示出更高比例的间皮细胞和更大比例的脂肪细胞，提示脂肪细胞增生的保留。这与观察到代谢健康超重/肥胖个体在BAT和背颈部区域具有更高的冷诱导葡萄糖摄取、更高的餐后和冷诱导产热以及更低的内脏脂肪质量的现象一致。这些发现共同表明，代谢健康表型可能与脂肪库共有的特征相关，包括保留的脂肪细胞可塑性和支持性的细胞微环境。

研究还应用单核RNA测序分析了人类不同脂肪库分化后的情况，发现两种不同的细胞类型源于共同的祖细胞：经典的脂肪生成细胞类型和另一种以表达细胞外基质分泌和发育基因为特征的替代细胞类型，他们称之为Wnt调控的脂肪组织驻留细胞。这些发现表明，这两种细胞命运之间存在动态平衡，各自在人类脂肪组织结构与功能中发挥互补作用。

未来方向

未来的研究应侧重于定义人类背颈部皮下脂肪组织的细胞特性和功能相关性。虽然影像学研究提示该区域存在BAT样活性，但¹⁸F-FDG PET-CT扫描本身无法确定脂肪细胞表型或生理功能。改进的成像方案，包括让参与者采用俯卧位进行的冷诱导¹⁸F-FDG PET-CT扫描，可能有助于排除身体压力的混杂效应，更好地描述区域葡萄糖摄取特征。此外，未来的研究应整合能够直接量化体内产热活性的PET技术。直接的组织检测至关重要。需要对背颈部脂肪组织进行靶向活检，并与锁骨上BAT和腹部WAT一起分析，以确定这个脂肪库是否包含经典BAT、米色脂肪细胞或混合细胞群。初步研究可聚焦于年轻女性，但需要跨性别、年龄组和代谢表型进行验证。单细胞和空间组学方法对于解析这个脂肪库的分子组成、识别相关的脂肪细胞和非脂肪细胞群体至关重要。这些分析应辅以功能测定，以评估背颈部脂肪组织是否表现出内在的BAT样活性。涉及冷暴露、运动或药理学刺激的干预研究，可能有助于阐明这个脂肪库是否保留了其在生命早期所具有的BAT身份所对应的更强的“棕色化”能力。

结论

总之，通过基因表达分析和组织学表征，已确定人类新生儿的背颈部皮下脂肪组织为iBAT。在成人中，iBAT组织的存在由Heaton基于组织学观察提出，尽管确切的分子确认仍然缺乏。来自HIV-1感染者的证据表明，背颈部区域BAT相关标记物的表达增加；然而，组织学分析并未一致地证实该人群中存在iBAT。此外，两项独立的冷诱导¹⁸F-FDG PET-CT成像研究报告了背颈部区域葡萄糖摄取的升高，并且在女性中观察到更高的流行率。然而，需要结合先进成像方法和组织活检的靶向研究，以确定成人背颈部脂肪组织是否表现出棕色或米色脂肪组织样的分子特征，以及是否具有产热活性。