英国生物银行中SOD1致病变异体的高发率：对肌萎缩侧索硬化症早期干预的意义

《Annals of Neurology》：High Prevalence of SOD1 Pathogenic Variants in the UK Biobank: Implications for Early Intervention in Amyotrophic Lateral Sclerosis

SOD1基因致病性变异在 UKB 人群中的 prevalence 分析显示470,000例中检测到122例 monoallelic 变异（93.4%无症状），推算 UK人群 SOD1-ALS发病率达1.04/10万，较临床数据高4倍，神经丝蛋白水平与症状出现相关。

　　

摘要

目的

SOD1是欧洲肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者中第二常见的突变基因。鉴于针对的antisense寡核苷酸已被批准用于相关ALS的治疗，建议对ALS患者进行及时的突变筛查。大规模基因组分析有助于了解突变携带者的群体分布情况，这些携带者可能从治疗中受益。我们的目标是确定英国生物银行（UKB）中具有致病性变异的人的数量，以解决临床发病率与基因发病率之间的关键差异。

方法

我们分析了470,000名40岁以上个体的外显子测序数据中的变异。通过参考数据库和美国医学遗传与基因组学学院（ACMG）的指南来评估这些变异的致病性。利用UKB中的携带者频率和发病年龄数据，我们估算了相关ALS的基因发病率，并研究了可能影响发病率的因素。

结果

我们发现了122名携带单等位基因编码变异的个体，其中93.4%为无症状者。此外，在535名受试者中观察到低外显率的p.Asp91Ala变异以杂合子形式存在，而纯合子形式从未出现。排除这一变异后，英国人群中发展为相关ALS的预期比例为1.04:100,000，是临床报告数字的4倍。有症状的携带者在基线时的血清神经丝水平显著升高。与非p.Asp91Ala携带者相比，p.Asp91Ala携带者的年龄相关发病率更高。长期生存状态与p.Asp91Ala基因型、较高年龄和较低的血清神经丝水平相关。

解释

由于疾病异质性和数据收集的局限性，导致部分携带者未被识别，这可能是症状患者数量较少的原因。我们的研究结果强调了识别能够影响疾病发病率和症状出现风险的遗传因素、环境因素及生物学指标的必要性，以及预测患者治疗反应的必要性。ANN NEUROL 2026

潜在的利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性

本研究产生的所有数据均可根据合理请求提供给相应的作者。