《The Lancet Infectious Diseases》：Accelerating research and development of new vaccines against tuberculosis: 5-year progress on the global roadmap
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2021年全球结核病疫苗研发路线图提出加速新型疫苗开发，当前预临床管线多样化，部分进入III期临床，但临床试验数量不足，资金需求不明确，需加强多方协作以提升疫苗可及性。
埃莉·范·里特（Elly van Riet）|比约恩·科尔莱斯（Bj?rn Corleis）|比吉特·K·吉尔辛格（Birgitte K Giersing）|马克·哈瑟里尔（Mark Hatherill）|埃尔丽娜·布尔汉（Erlina Burhan）|瓦西拉·贾萨特（Waasila Jassat）|理查德·G·怀特（Richard G White）|大卫·莱文索恩（David Lewinsohn）|弗兰克·科贝尔恩斯（Frank Cobelens）
荷兰莱利斯塔德（Lelystad）的结核病疫苗倡议组织（Tuberculosis Vaccine Initiative）
摘要
2021年，一项全球结核病疫苗研发路线图提出了一系列行动，旨在加速新型、有效且价格合理的疫苗的开发，这些疫苗对于全球根除结核病至关重要。自那时起，研发管线得到了扩展，目前有几种候选疫苗正处于三期临床试验阶段，许多低收入和中等收入国家在推动监管审批方面也取得了重要进展。然而，处于活跃临床试验阶段的候选疫苗数量仍然较少，产品开发仍面临诸多挑战。尽管与疫苗制造商的沟通有所增加，但由于需求不明确以及采购承诺不足，进展仍受到阻碍。因此，对结核病疫苗研发的投资仍然具有风险且不足。同时，还需要进一步努力来确定和规划具有成本效益的实施方案，同时缓解潜在的犹豫和偏见，以确保新疫苗在获得许可后能够得到广泛应用。此时，比以往任何时候都更需要增加资金来源的多样性，并加强多方利益相关者的战略协调。
引言
2024年，全球结核病导致约1070万例新发病例和123万人死亡，它仍然是一个主要的全球健康危机。1 根除结核病是世卫组织（WHO）的战略目标。为了补充百年来BCG疫苗在儿童早期对结核病传播的防护作用，实现这一目标可能需要能够有效保护成人和青少年免受肺部疾病侵袭的疫苗。2 基于世卫组织提出的新结核病疫苗优选产品特性2，并涵盖从早期研究到健康影响的整个疫苗研发流程（见图1），通过广泛涉及利益相关者的参与过程，制定了《全球结核病疫苗研发路线图》，该路线图最初于2021年发布。3, 4 自该路线图发布以来，结核病带来的社会、健康和经济负担并未显著减轻。由于COVID-19大流行，负担进一步加重，而2025年美国削减资金的具体影响仍不清楚。尽管如此，路线图中指出的许多研发缺口已得到解决。从中吸取的经验教训为更新疫苗研发指南提供了依据，包括对关键疗效试验之外数据的期望，以加速政策建议和疫苗的普及。此外，世卫组织还发布了针对成人和青少年的结核病疫苗政策制定的证据考量指南（ECVP）5。
在本综述中，我们从2021年路线图的角度全面评估了结核病疫苗研发的进展，回顾了取得的成就、存在的差距、所需采取的行动以及加速疫苗可用性和可及性所需的条件（见图1）。
小节摘录
多样化疫苗研发管线
虽然有几种新的临床前候选疫苗正处于早期研发阶段6，但只有少数候选疫苗已超越发现阶段。6 新的亚单位疫苗设计通常结合了在不同感染阶段表达的抗原。过去五年中，两种采用这种多表位方法的新亚单位疫苗平台——mRNA疫苗和肽疫苗7——进入了临床前研发阶段，其中两种mRNA疫苗进展迅速，已进入二期a临床试验（见图2）。
基础科学与转化科学研究
针对免疫原性分泌蛋白的经典抗原发现方法已结合大规模策略，包括肽组学、基因组表达文库和计算方法。除了分泌蛋白外，还发现了与细菌休眠状态相关的抗原以及促进细菌复苏的因素。加速临床前和临床研发
目前处于活跃临床试验阶段的候选疫苗数量较少。尽管在撰写本文时共有七种疫苗处于二期b/三期试验阶段，但只有三种疫苗正在进行实际试验。此外，只有三种疫苗处于一期试验阶段（其中两种正在进行实际试验；见图2）。这一较低的数量对应急计划提出了明显风险。对于青少年和成人（包括HIV感染者），M72/AS01E疫苗已进入一项大规模的多国三期疗效试验。确保公共卫生效益
为应对新疫苗的监管审批，需要做好准备，确保政策的无缝和加速实施，提供充足的资金以确保公平获取，并广泛接受该疫苗，从而支持其普及和产生实际效果。这些工作需要通过建模来估算新疫苗的预期健康效益、成本效益和预算影响；在可能的情况下，还应在国家层面进行上市前的实施研究。此外，还需要在上市后继续监测疫苗的安全性。利益相关者参与与多部门协作
加速新疫苗的监管审批、推荐、获取和普及需要民间社会、受影响社区、研发机构、制造商、监管机构、学者、政策制定者、捐助机构和采购机构以及结核病和免疫计划之间的战略协调和整合。在晚期临床试验的同时评估疫苗的影响和可接受性，将有助于创造需求，从而降低相关风险。结论
过去五年中，三个研究领域都取得了重要进展。随着新技术的出现，临床前研发管线正在多样化，这些新技术使得抗原和免疫保护相关因素的搜索更加快速、高效且无偏见。通过更好地协调动物模型以及使用类器官和人体挑战模型等新兴替代方法，可以加速早期临床研发。然而，处于活跃临床阶段的候选疫苗数量仍然较少。
利益相关者声明
埃薇·范·里特（EvR）目前获得了来自欧洲和发展中国家临床试验伙伴关系（EDCTP）、欧盟、荷兰卫生、福利与体育部、德国联邦研究、技术和空间部（通过KfW发展银行）、Biofabri以及盖茨基金会（Gates Foundation）的结核病疫苗研发项目资助。比约恩·科尔莱斯（BC）则获得了德国研究基金会（German Research Foundation）的资助（项目编号：439662427）。
