血浆eMTBR-tau243与p-tau217联合诊断与分层阿尔茨海默病：一项前瞻性队列研究 中文标题：血浆p-tau217联合eMTBR-tau243：实现阿尔茨海默病精准诊断与分层的序贯血液生物标志物策略

《The Lancet Neurology》：Integration of plasma eMTBR-tau243 and p-tau217 in the diagnosis and stratification of Alzheimer's disease: a prospective cohort study

为解决单用血浆p-tau217可能导致阿尔茨海默病（AD）临床诊断中假阳性增多的问题，研究人员开展了一项前瞻性队列研究，探讨了在p-tau217阳性患者中，联合使用血浆eMTBR-tau243对确诊AD及预测认知衰退和tau缠结负荷的价值。结果显示，该序贯策略可显著提高确诊AD的阳性预测值，并能识别高tau负荷患者，对临床精准诊疗和个体化治疗决策具有重要意义。

　　

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的临床诊断一直是个“迷雾重重”的领域。患者出现记忆减退、思维迟缓等症状，背后可能的原因却多种多样。尽管我们已经知道，大脑中淀粉样β（Aβ）蛋白形成的斑块和tau蛋白形成的神经原纤维缠结是AD的核心病理特征，但如何精准地在活着的人身上确认这些病理改变、并将其与临床症状直接挂钩，一直是巨大的挑战。近年来，血液生物标志物的出现带来了曙光，尤其是血浆磷酸化tau217（p-tau217），它能非常准确地提示大脑中存在Aβ病理，被视为“核心1”生物标志物。然而，一个棘手的问题随之浮现：很多老年人（包括部分认知正常者）大脑中也可能存在Aβ沉积，这导致单凭p-tau217阳性就判断患者的认知症状是由AD引起的，可能会造成相当比例的“误伤”或过度诊断。这就好比仅仅因为发现了“犯罪现场”的痕迹，就断定某人一定是“罪犯”，而忽略了痕迹可能早已存在，与当前事件无关。那么，有没有一种方法，能在p-tau217提示“存在AD病理”的基础上，进一步判断这些病理是否“正在导致临床症状”呢？这就是本研究的出发点。

研究人员将目光投向了另一个有潜力的血液生物标志物——血浆eMTBR-tau243。它被认为与大脑中已形成的tau蛋白缠结（神经原纤维缠结）密切相关，属于反映tau聚集病理的“核心2”生物标志物。研究团队假设，联合使用这两个标志物可以构建一个更精确的诊断流程：先用高敏感性的p-tau217“筛查”出存在AD病理的个体，再用特异性指向tau缠结的eMTBR-tau243在阳性人群中“确认”其临床症状是否由AD驱动。为了验证这一策略，由Niklas Mattsson-Carlgren、Sebastian Palmqvist、Oskar Hansson等学者领导的研究团队开展了一项大规模前瞻性队列研究，成果发表在《The Lancet Neurology》上。

为开展此项研究，研究人员主要采用了以下几种关键技术方法：首先，他们建立了两个临床队列，包括来自瑞典BioFINDER-2研究的记忆门诊患者队列（n=572）以及来自美国Knight ADRC的独立验证队列，所有参与者均接受了详细的临床和认知评估。其次，利用质谱技术定量检测了血浆中的%p-tau217（以非磷酸化肽段为参照的比值）和eMTBR-tau243（浓度），并采用了预先定义的阈值判断阳性。再者，研究使用正电子发射断层扫描（PET）技术，通过Aβ-PET（[¹⁸F]flutemetamol）和tau-PET（[¹⁸F]RO948）来无创地评估患者大脑中的淀粉样斑块和tau缠结负荷，作为诊断的“金标准”之一。最后，通过纵向随访，收集了患者的重复tau-PET影像数据和系列神经心理学测试分数，以评估生物标志物对疾病进展的预测能力。

研究结果

%p-tau217能有效识别Aβ病理，但对确诊AD特异性有限

在572名有认知症状的患者中，350人（61%）血浆%p-tau217检测为阳性。在这350名阳性患者中，高达97%的人通过脑脊液（CSF）或PET被证实为Aβ阳性，这印证了%p-tau217识别Aβ病理的高效能。然而，若以“确诊的AD”（定义为符合国际工作组标准，同时具有AD临床表型、Aβ阳性和tau-PET阳性）为参照，这350名%p-tau217阳性患者中仅有199人（57%）符合标准。这意味着，单凭%p-tau217阳性，有43%的概率会“误判”患者的认知症状是由AD引起的，其阳性预测值（PPV）仅为57%。这些假阳性患者中，绝大部分（83%）tau-PET为阴性，且相当一部分（42%）仅为主观认知下降。这表明，%p-tau217升高是对AD病理的早期反应，但本身并不能说明该病理是否已导致临床症状。

在%p-tau217阳性患者中，eMTBR-tau243可提高确诊AD的准确性

在350名%p-tau217阳性患者中，194人（55%）eMTBR-tau243也为阳性。以确诊AD为金标准，eMTBR-tau243在这一人群中的诊断性能显著提升：阳性预测值（PPV）达到84%，阴性预测值（NPV）为77%，整体准确率为81%。与单用%p-tau217相比，eMTBR-tau243识别确诊AD的受试者工作特征曲线下面积（AUC）也更高。这表明，在初步筛查为%p-tau217阳性后，加测eMTBR-tau243能有效筛除那些虽有AD病理但可能不是当前认知症状主因的患者，从而减少过度诊断。

eMTBR-tau243与tau缠结负荷和认知衰退密切相关

研究进一步发现，在%p-tau217阳性患者中，eMTBR-tau243阳性者基线时所有脑区的tau-PET负荷均更高。经过平均2.1年的随访，eMTBR-tau243阳性者在Braak III–VI等较晚期tau沉积区域的积累速度也显著更快。在认知方面，eMTBR-tau243阳性者在基线时和纵向随访中（平均1.5年），在整体认知、记忆和执行功能等多项测试上的表现都更差，衰退速度也更快。这些纵向关联在调整了基线tau-PET负荷后大部分被削弱，说明eMTBR-tau243对认知衰退的影响很大程度上是通过其反映的tau缠结负荷来介导的。

eMTBR-tau243可识别高tau负荷患者

鉴于tau负荷高低可能影响抗Aβ靶向治疗的疗效，研究评估了eMTBR-tau243在%p-tau217阳性患者中识别高tau-PET负荷（根据临床试验常用阈值定义）的能力。eMTBR-tau243在此任务上表现优异，AUC高达0.94，优于%p-tau217。例如，在设定阴性预测值为90%的截断值时，eMTBR-tau243识别高tau负荷的准确率达87%，PPV为76%。这提示eMTBR-tau243可用于在治疗前对患者进行分层，识别出那些tau缠结负担较重、可能从不同治疗策略中获益的患者群体。

验证队列结果一致

在美国Knight ADRC独立验证队列中，主要研究结论得到了重复。在%p-tau217阳性的认知受损患者中，eMTBR-tau243对确诊AD同样表现出高PPV（93%）和高准确率（91%），并且eMTBR-tau243阳性者具有更高的tau-PET负荷和更差的认知评分。

研究结论与意义

本研究系统评估并验证了一种用于阿尔茨海默病诊断与分层的序贯血液生物标志物策略。其核心结论是：血浆%p-tau217作为一种高敏感性的“核心1”生物标志物，能有效确认Aβ病理的存在；而血浆eMTBR-tau243作为一种“核心2”生物标志物，能特异性反映tau缠结负荷，可用于确认AD病理是否导致临床症状。

研究提出的两步法工作流程具有重要的临床意义。第一步，用%p-tau217进行初筛，可高效排除AD病理，避免不必要的进一步检查。第二步，对%p-tau217阳性者检测eMTBR-tau243，能显著提高确诊AD的精度，将Aβ阳性的个体区分为“可能为无症状AD病理”（eMTBR-tau243阴性）和“确诊的AD”（eMTBR-tau243阳性）。这有助于解决当前单用Aβ或p-tau217标志物导致的过度诊断难题，使医生能更准确地判断患者认知障碍的主因。

此外，eMTBR-tau243与tau-PET负荷及认知衰退的强关联，使其不仅是一个诊断标志物，更是一个疾病分期和预后预测的标志物。它识别高tau负荷的能力，在个体化医疗时代尤为关键，可能用于指导治疗决策，例如识别那些tau负担较重、可能从抗Aβ疗法中获益有限的患者，或为靶向tau的治疗试验筛选合适人群。

总之，这项研究标志着AD血液诊断从“病理检测”向“临床意义分层”迈进了一步。将“核心1”与“核心2”血液生物标志物相结合，为在记忆门诊乃至更广泛的医疗场景中，实现更高效、精准且经济的AD诊断与患者管理提供了有力的实证依据和可行的实践路径。未来，随着检测技术的进一步自动化与普及，这种策略有望深刻改变AD的临床诊疗格局。