在一线治疗之后，进行序贯个性化的新抗原疫苗接种，在晚期肝细胞癌患者中显示出安全性和有效性

《International Journal of Cancer》：Sequential personalized neoantigen vaccination following first-line treatments demonstrates safety and efficacy in advanced hepatocellular carcinoma

晚期肝细胞癌患者接受TACE联合TKI/PD-1抑制剂治疗后，序贯个性化新抗原疫苗治疗显示良好安全性和免疫应答，部分患者达疾病部分缓解，血清标志物水平动态变化支持疗效关联。

　　

摘要

肝细胞癌（HCC）在晚期阶段的治疗选择有限；尽管经动脉化疗栓塞（TACE）联合酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和/或程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抑制剂的一线治疗方案显示出潜力，但其疗效受到肿瘤特异性T细胞浸润不足的限制。为了解决这一限制，我们开展了一项由研究者发起的、单中心临床试验（ChiCTR2300067818），评估了在TACE联合TKI/PD-1治疗基础上进行序贯个性化新抗原疫苗接种的安全性、可行性和初步疗效。通过对患者的全外显子和转录组测序，我们发现了患者特异性的新抗原，并将这些新抗原合成为长肽，配以双重佐剂用于皮下注射。在最初入组的10名患者中，有4名患者经过全面筛查后接受了个性化疫苗接种，其中2名患者（N03和N04）完成了全部8次注射的疫苗接种方案。序贯新抗原疫苗接种表现出良好的安全性，仅观察到轻微的注射部位反应。两名患者在接受疫苗接种后均达到了部分缓解。干扰素-γ酶联免疫印迹（Enzyme-Linked ImmunoSpot）检测证实，两名患者对多种肽池均产生了强烈的新抗原特异性免疫反应。动态监测显示，血清甲胎蛋白和Des-γ-羧基凝血酶原水平与临床反应相关，在疫苗接种过程中显著下降。这些发现表明，在一线TACE治疗基础上进行序贯个性化新抗原疫苗接种是安全可行的，并能够诱导强烈的肿瘤特异性免疫反应，为更大规模的临床试验提供了支持。

最新进展

经动脉化疗栓塞联合酪氨酸激酶抑制剂和/或PD-1抑制剂作为肝细胞癌的一线治疗方法的疗效受到肿瘤特异性T细胞浸润的限制。作者提供了临床证据，表明序贯个性化新抗原疫苗接种可能增强晚期肝细胞癌患者的一线治疗效果。在一项概念验证试验中，标准治疗后的免疫治疗表现出良好的安全性，并诱导了强烈的特异性免疫反应。临床结果令人鼓舞，完成全部疫苗接种方案的患者中观察到了部分缓解。这一策略为克服肝细胞癌的免疫抑制微环境并提高现有一线治疗的疗效提供了潜在途径。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

本研究生成或分析的所有数据均包含在本文中。该研究的全外显子和转录组测序数据已存入基因组测序成就（Genome Sequencing Achieve, GSA）数据库（GSA编号：HRA013230，https://ngdc.cncb.ac.cn/gsa-human/browse/HRA013230）。如需进一步了解本研究结果的相关信息，可向通讯作者提出合理请求。