综述：肿瘤学中的药物再利用：将计算发现与临床应用相结合

《International Journal of Cancer》：Drug repurposing in oncology: Bridging computational discovery to clinical application

药物重定位通过挖掘多组学数据与计算模型加速抗癌药物开发，其机制涉及PI3K/AKT/mTOR、MAPK/ERK等信号通路调控，但仍需解决剂量优化与监管障碍。

　　

摘要

药物再利用，即为现有药物寻找新的治疗用途，已成为一种实用且成本效益高的策略，用于加速肿瘤药物的发现。面对不断上升的研发成本、漫长的研发周期以及传统从头开始的药物研发过程中较高的失败率，药物再利用利用已知的药代动力学、安全性特征和制造工艺来加快临床转化进程。本综述综合了当前在计算方法和实验方法方面的进展，以及推动药物再利用用于癌症治疗的机制性见解。基于计算机的策略，包括分子对接、机器学习、转录组-蛋白质组特征分析以及基于网络的建模，通过挖掘多组学数据和历史药理学数据，能够快速识别出可再利用的药物。涵盖高通量筛选、表型检测、生化验证和功能性动物模型的实验流程对于确立药物疗效和阐明作用机制仍然至关重要。值得注意的是，再利用的药物通过调节关键通路展现出抗癌活性，这些通路包括磷脂酰肌醇3-激酶/AKT信号通路、丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶通路、wingless相关整合位点/β-连环蛋白信号通路，以及氧化还原稳态和DNA响应通路。尽管具有巨大潜力，但再利用的药物仍面临一些挑战，如有限的知识产权保护、剂量优化难题以及监管不确定性。此外，由于对作用机制的理解不足和缺乏预测性生物标志物，临床转化也常常受到阻碍。如今，通过整合多组学数据集、可解释的人工智能技术、患者来源的类器官以及基于规律间隔短回文重复序列的基因筛选方法，可以在识别特定情境下的药物效应和合成致死相互作用方面实现前所未有的精确度。鉴于癌症是全球六分之一死亡原因，并且具有治疗抵抗性和分子异质性，药物再利用提供了一种可扩展的解决方案。这种方法将临床前研究结果与临床应用相结合，有望通过理性、数据驱动的创新彻底改变癌症治疗方式。

图形摘要

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系，这些因素可能影响本文所报告的工作。