《Life Sciences》：Impaired hepatic BMAL1–FGF21 signaling drives adverse metabolic outcomes of ketogenic diet
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酮饮食（KD）代谢适应机制研究：发现BMAL1-FGF21轴在调控KD对不同生理状态（如肥胖型糖尿病db/db小鼠）的代谢响应中起关键作用，提示该轴功能异常会导致KD耐受性下降及脂代谢紊乱。
杨明宗|郭彦杰|杜静|李晨翰|白浩淼|郭永正|谭彦珍|李晓斌|任大忠|贾莉|张星|张鹏飞|吴桂玲
中国西安第四军医大学航空航天医学院，教育部重点实验室，邮编710032
摘要
目的 生酮饮食（KD）因其代谢益处而受到广泛关注；然而，其效果在生理和病理条件下存在显著差异。本研究旨在探讨KD对不同代谢反应的机制差异。
材料与方法 使用Db/db小鼠、肝脏特异性成纤维细胞生长因子21（FGF21）敲低小鼠以及肝脏特异性芳烃受体核转运蛋白1（BMAL1）敲除小鼠，进行为期8周的等热量KD处理。同时纳入酒精性脂肪肝病患者，并对其实施急性KD挑战试验。KD喂养后评估肝功能和脂质代谢情况。
主要发现 等热量KD喂养8周可促进野生型（WT）小鼠的体重减轻并维持代谢稳态，但相反地，在db/db小鼠中会促进体重增加，加重脂质代谢紊乱并降低运动能力。从机制上看，FGF21对脂质流的响应能力（受BMAL1调节）成为KD效果的决定性因素。db/db小鼠由于BMAL1缺乏，导致FGF21响应能力受损，从而无法耐受KD。肝脏特异性FGF21敲低或BMAL1敲除可重现db/db小鼠中的KD不良效应，而FGF21补充则能改善脂质失调。重要的是，db/db小鼠和酒精性脂肪肝病患者在接受急性KD挑战时表现出FGF21响应能力减弱，导致脂质代谢紊乱和肝损伤。
意义 这些发现表明肝脏BMAL1-FGF21轴是KD饮食代谢适应的关键调节因子，强调了维持昼夜节律健康对生活方式医学中饮食干预最佳效果的重要性。
引言
19世纪，人们首次在糖尿病酮症酸中毒患者的尿液中发现酮体（主要由β-羟基丁酸（BHB）、乙酰乙酸和丙酮组成）。半个世纪后人们才认识到酮体是进化过程中保留下来的重要燃料物质，由肝脏合成并被大多数组织利用[1]。越来越多的证据表明，酮体具有广泛的益处，包括抑制脂解、氧化应激、动脉粥样硬化、炎症和肿瘤进展，并可能通过运动和热量限制延长寿命[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]。因此，酮体补充已成为治疗多种疾病的潜在方法[8]。
生酮饮食（KD）是一种在非禁食或运动情境下长期增加循环酮体水平的流行方法。长期KD喂养已被证明可以延长寿命[9]、降低中年死亡率[10]、促进体重减轻[11]、[12]并保护身体免受多种疾病侵害[13]、[14]、[15]。然而，由于其高脂肪含量（通常超过摄入热量的70%）和极低的碳水化合物摄入量，KD也带来了许多负面后果，尤其是在与脂质代谢紊乱相关的疾病中[16]、[17]。尽管支持者认为KD对这些疾病有益，但大规模临床试验的证据仍有限。临床研究表明，KD喂养通常伴随着热量摄入的减少，这提示热量限制可能在其中起重要作用[18]、[19]、[20]、[21]。此外，大多数关于肥胖和糖尿病的KD干预阳性结果出现在低热量KD情况下（即每日能量摄入较低[22]、[23]、[24]、[25]）。尽管最新的临床试验荟萃分析认为现有证据不足以推荐KD用于糖尿病治疗[26]、[27]，但KD对糖尿病患者血糖控制的改善也不能简单归因于其益处，因为KD主要是限制了葡萄糖的供应而非改善了葡萄糖的利用。动物研究也报告了KD的不良反应[28]、[29]、[30]、[31]。这些矛盾的结果表明，KD的生物学效应及其潜在机制仍大部分未知。本研究观察了WT小鼠和db/db小鼠在等热量KD喂养下的变化，发现KD对体重、脂质稳态和整体健康的影响因肝脏对脂质流的反应不同而异。
材料与方法
有关心脏功能、血压、运动能力和通过自愿轮跑评估日常活动的详细实验信息，请参见补充材料。
KD导致db/db小鼠体重增加和体能下降
缺乏瘦素受体的db/db小鼠具有脂质代谢紊乱的特征，类似于肥胖和2型糖尿病的情况。WT小鼠和db/db小鼠分别接受等热量正常饮食（ND）或KD喂养8周，以观察不同条件下的影响（图1A）。结果显示，KD喂养对WT小鼠和db/db小鼠的自愿体力活动没有影响（图1B，图S1）。然而，KD显著降低了db/db小鼠的体重（降低了38.4%）。
讨论
过去几十年，由于名人的推荐和社会媒体的影响，KD作为减肥方法逐渐流行起来。尽管越来越多的证据表明KD具有益处，但研究结果仍存在矛盾，甚至有研究表明其具有有害作用，说明KD的生物学效应复杂且大部分尚未明确。本研究发现，肝脏BMAL1缺乏的小鼠和人类由于FGF21响应能力受损而无法耐受KD。
作者贡献声明
杨明宗：撰写初稿、数据可视化、验证、软件使用、方法设计、实验实施、数据分析、数据整理。郭彦杰：方法设计、实验实施、数据分析。杜静：数据验证、实验实施、数据分析。李晨翰：方法设计、实验实施、数据分析。白浩淼：实验实施。郭永正：实验实施。谭彦珍：实验实施。李晓斌：实验实施。任大忠：实验实施。贾莉：撰写与编辑。
资助
本研究得到了国家重点研发计划（2023YFA1801200）和国家自然科学基金（32071169、32371178、32400951）的支持。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。
