《Microbial Pathogenesis》：Navigating Immune Evasion: The Quest for an Effective
Mycoplasma bovis Vaccine
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牛支原体（M. bovis）作为全球重要病原体，通过肺炎、乳腺炎等疾病造成畜牧业严重经济损失。现有疫苗因缺乏统一疗效评估标准和病原体免疫逃逸能力，效果不稳定。未来需结合多组学数据、反向疫苗学及基因编辑技术突破瓶颈。
余长青|马志新|余辉|张琪|徐青源
中国宜宾职业技术学院高级农业科学学院农业生物安全评估与生物技术工程中心
摘要
牛支原体（M. bovis）是一种全球性的病原体，通过引发肺炎、乳腺炎和关节炎给养牛业造成重大经济损失。尽管付出了持续的努力，但至今仍未能开发出一种始终有效的疫苗。本文综述了灭活疫苗、减毒活疫苗和亚单位疫苗平台的研发进展，指出即使是有前景的候选疫苗也只能提供部分且不稳定的保护效果。我们认为这些不足主要源于两个相互关联的障碍：一是缺乏评估疫苗效力的标准化框架，包括统一的挑战模型、经过验证的免疫相关指标和明确的终点；二是该病原体具有破坏多种宿主免疫防御机制的显著能力。因此，要实现有效的保护，需要范式的转变。深入理解宿主-病原体相互作用，并战略性地应用反向疫苗学和精准基因编辑技术，对于设计能够克服牛支原体免疫逃逸的下一代疫苗至关重要。
引言
牛支原体引起的牛支原体病对所有年龄和品种的牛只健康构成了严重的全球性威胁。作为柔壁菌门的一员，这种细菌没有细胞壁，拥有已知自复制原核生物中最小的基因组之一1。该病原体表现出多样的临床症状，包括肺炎、关节炎、角膜结膜炎以及各种炎症和生殖障碍<2, 3, 4, 5, 6>。其在牛呼吸道疾病复合体（BRD）中的作用尤为突出，因为牛支原体常与其他病原体（如多杀性巴氏杆菌、嗜血杆菌、牛呼吸道合胞病毒（BRSV）、牛疱疹病毒1型（BHV-1）、牛病毒性腹泻病毒（BVDV）和副流感病毒37型等）共同感染，从而加剧疾病严重程度<8, 9, 10, 11, 12>。例如，在牛支原体和溶血曼海姆菌的共感染中，牛支原体会改变呼吸道微环境，增加溶血曼海姆菌的感染风险。这种炎症与共感染期间的肺炎严重程度密切相关<13, 14>。虽然牛支原体在牛呼吸道疾病（BRD）中起着关键作用，但其具体的致病机制仍需进一步研究<15>。自1961年首次从美国患乳腺炎的奶牛中分离出该病原体以来<16>，它已在全球范围内传播，途径包括以色列（1964年）、西班牙（1967年）、澳大利亚（1970年）、多个欧洲国家、日本（1982年）、中国（1983年）、摩洛哥（1988年）、韩国和巴西（1989年）、南非（2005年），以及最近的芬兰（2012年）和新西兰（2017年）<17, 18, 19, 20>。这种广泛的传播凸显了迫切需要有效的控制措施。
牛支原体感染对牛肉和乳制品行业都造成了巨大的经济损失。在美国，由于乳腺炎，每年牛肉生产的损失约为3200万美元，乳制品行业的损失约为1.08亿美元<21>。英国也面临类似问题，每年有超过190万头牛受到呼吸道疾病的影响，导致约5400万英镑的经济损失。与肺炎相关的小牛死亡率每年约为15.7万头，其中牛支原体导致了四分之一到三分之一的损失<8>。
牛支原体的控制面临多重挑战。受感染的牛可能会成为长期携带者，在较长时间内持续排出病原体<8>。抗生素治疗是常用的控制方法之一，但由于牛支原体没有细胞壁，有效的抗菌药物范围有限<22>。更糟糕的是，多项研究表明牛支原体菌株对常用抗生素的耐药性日益增强<17, 23>。体外实验表明，一次接合事件即可使支原体产生高水平的耐药性<24>。这种日益增长的耐药性常常使抗生素治疗效果减弱或完全失效。虽然疫苗接种仍然是重要的预防策略，但商业疫苗的可用性和有效性在不同地区存在很大差异，这突显了开发先进疫苗以应对这一全球兽医健康挑战的迫切需求。
牛支原体疫苗开发：前景与挑战
过去几十年里，为寻求针对牛支原体病的有效保护，人们推动了多种疫苗候选物的研发和评估。这些研究主要集中在三个战略平台上：灭活疫苗、减毒活疫苗和亚单位或组分疫苗。
稳定的动物挑战模型
建立可靠且可重复的动物挑战模型是牛支原体疫苗开发的基本前提。该病原体可引起多种临床综合征，包括乳腺炎、肺炎、关节炎、中耳炎和角膜结膜炎，其表现形式受宿主遗传因素、细菌菌株特性和并发感染的影响较大<64, 65, 66>。
一个主要障碍是缺乏国际统一的实验方案
牛支原体疫苗开发的未来方向
开发安全有效的牛支原体疫苗仍然是一个重大挑战，这主要是由于该病原体复杂的免疫逃逸机制以及缺乏标准化的免疫保护指标。然而，最近的技术进步为一些策略的应用提供了可能。将基因组学、转录组学、蛋白质组学和肽组学数据与生物信息学工具相结合，可以系统地识别...
结论
寻找有效的牛支原体疫苗仍然是一个艰巨的任务，不仅受到病原体复杂免疫逃逸机制的制约，还因为缺乏标准化的保护指标（见图4）。未来的突破需要范式的转变：从经验性方法转向理性设计。整合多组学数据、反向疫苗学和精准基因编辑工具将有助于破译保护性免疫机制，并设计出下一代疫苗。
伦理批准和参与同意
不适用。
出版同意
不适用。
CRediT作者贡献声明
余长青：撰写初稿、软件开发、资金获取、数据分析、概念构思。
张琪：撰写与编辑、撰写初稿、数据可视化、验证、数据管理、概念构思。
余辉：数据可视化、软件开发、概念构思。
马志新：撰写初稿、软件开发、数据分析、数据管理、概念构思。
徐青源：撰写与编辑、撰写初稿、数据可视化、软件开发、研究设计、资金获取。
数据可用性
由于本研究未生成或分析任何数据集，因此不适用数据共享。
数据和材料的可用性
本研究未生成或分析任何数据集。
利益冲突
作者声明与本文内容无任何利益冲突。
资助
本研究的资金来源于四川大学动物疾病预防与控制及绿色发展重点实验室开放项目（2026KFKT001）、四川竹资源保护与开发重点实验室开放项目（ZLKF202507）、宜宾职业技术学院科学技术规划项目（YBZYSC22BK07），以及国家重点研发计划课题：重要新兴和外来动物检疫与检测技术研究。
利益冲突声明
作者声明没有潜在的利益冲突。
致谢
不适用。
