1型糖尿病（T1D）是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是由于胰腺β细胞被破坏导致胰岛素分泌不足。根据国际糖尿病联合会的数据，2019年全球有4.63亿糖尿病患者；预计到2030年这一数字将增加到5.78亿，到2045年将达到7亿[1]。2017年，世界卫生组织估计全球有超过900万人患有T1D，占所有糖尿病病例的2%[2]。最近的流行病学研究表明，T1D的发病率和患病率在全球范围内发生了显著变化。近年来，T1D的发病年龄趋于年轻化，尤其在儿童中更为明显，发病率每年增长3%至5%[3]。
遗传倾向和环境因素，尤其是在生命早期，会导致T1D中的胰腺β细胞自身免疫，这种慢性疾病最终会导致β细胞的破坏和功能丧失。当β细胞丧失时，胰岛素的产生会逐渐减少，血糖控制受到影响，从而需要依赖外源性胰岛素注射，增加了长期并发症的风险。目前尚不清楚导致β细胞自身免疫的具体原因。T1D的临床发展可以分为三个阶段：（1）伴有正常血糖的无症状β细胞自身免疫；（2）伴有血糖异常的无症状β细胞自身免疫；（3）有症状的T1D[4]。针对胰腺β细胞抗原（如谷氨酸脱羧酶（GAD）、胰岛素瘤相关蛋白2（IA-2）、胰岛素自身抗体（IAA）和锌转运蛋白8自身抗体（ZnT8A）的自身抗体是T1D风险的主要指标，尽管从自身免疫到血糖异常再到明显糖尿病的进展是可以预测的。临床疾病的发展和β细胞功能的丧失与这些自身抗体的存在密切相关，这些自身抗体是临床实践中用于检测和预测高风险个体1型糖尿病（T1D）发作的主要血清学指标[5, 6]。
由自由基积累引起的氧化应激加剧了糖尿病的相关问题。能够减少糖尿病小鼠β细胞凋亡的抗氧化疗法有助于维持β细胞功能[7]。促炎细胞因子，特别是IL-1β、IFN-γ和TNF-α，与胰岛炎和β细胞功能障碍的发展有关[8]。糖尿病中的氧化应激特征是活性氧（ROS）的增加和抗氧化剂的减少。β细胞的破坏通过坏死和凋亡过程得以加剧[9]。持续的高血糖会促进活性氧（ROS）的积累，导致胰腺β细胞死亡，进而影响胰岛素的产生和释放，从而引发高血糖[10]。这突显了研究基于抗氧化剂的糖尿病治疗方法的必要性。
在糖尿病中，内质网（ER）应激、死亡受体和线粒体功能障碍会触发caspase-3/4的活性，这是β细胞通过凋亡丢失的主要原因[11]。凋亡主要受Bcl-2蛋白家族调控，细胞对凋亡信号的敏感性主要由Bcl-2/Bax比例决定[12]。由于β细胞的抗氧化防御能力较弱，它们容易受到ROS的损伤[13]。为了减轻糖尿病中的氧化损伤，Nrf2调控对抗ROS的酶（如超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和过氧化还原蛋白）的产生[14]。由于Nrf2介导第二阶段解毒酶的产生并提供抗氧化保护，它成为细胞抗氧化防御的关键调节因子，在糖尿病研究中受到广泛关注[15]。
从Magnolia officinalis中提取的双酚化合物荷诺酮具有抗炎、抗凋亡和抗氧化作用，这些作用对1型糖尿病（T1D）的发病机制具有重要意义。由于胰腺β细胞自身的抗氧化防御能力较弱，它们特别容易受到氧化损伤[16]。实验研究表明，荷诺酮可以激活Nrf2/ARE通路，增强抗氧化反应，减轻胰腺β细胞模型及其他系统中的氧化应激引起的细胞损伤[17]。同时，它还能抑制核因子κB（NF-κB）信号通路，减少促炎介质的产生，从而减轻氧化应激引起的细胞损伤[18]。此外，荷诺酮还能通过降低caspase-3和caspase-9的活性以及增强Akt和Erk通路中的促生存信号来减轻氧化应激引起的细胞凋亡[19]。然而，由于其水溶性差，荷诺酮的口服生物利用度较低，限制了其在多种疾病中的应用[20]。其大部分治疗作用归因于其酚类羟基。但口服后，由于这种疏水性化学结构的水溶性极低和肠道吸收有限，活性酚类成分的全身暴露量减少[21, 22]。1型糖尿病（T1D）的标志性特征是自身免疫介导的β细胞死亡，氧化应激和凋亡是其主要机制[23, 24, 25]。胰岛素疗法虽然能有效控制高血糖，但无法消除导致β细胞持续丢失和功能障碍的氧化应激和凋亡途径，因为除非特别处理抗氧化机制，否则氧化损伤会持续存在[26]。
研究表明，荷诺酮可以通过激活Nrf2/ARE抗氧化系统来改善葡萄糖代谢，减少糖尿病小鼠中的ROS介导的细胞损伤，并保护胰腺β细胞免受高血糖引起的氧化应激和死亡[17]。由于其水溶性差、首过代谢严重以及吸收率低，荷诺酮的口服生物利用度较低。为了提高其全身暴露量，需要采用纳米颗粒或纳米乳液等制剂技术[27]。尽管荷诺酮具有强效的抗凋亡和抗氧化作用，但其快速代谢和低口服生物利用度限制了其效果。将其制备成固体脂质纳米颗粒（SLNs）可以通过改善胃肠道稳定性、吸收和持续释放来提高全身暴露量。在1型糖尿病模型中，荷诺酮负载的SLNs是一种更有效的保护胰腺β细胞的治疗策略，因为这种策略能更有效地控制氧化应激和β细胞死亡。在我们之前的研究中，开发了荷诺酮负载的口服固体脂质纳米颗粒（Honokiol-SLNs），并证明了其显著的抗糖尿病神经病理性疼痛作用[28]。尽管免疫疗法的进步在预防疾病和保护β细胞方面取得了显著进展，但目前仍没有已知的1型糖尿病（T1D）治疗方法[29]。抗CD3单克隆抗体Teplizumab的批准用于延缓高风险个体的临床T1D发作，这一进展值得关注，表明人们仍在努力调节免疫系统，有可能实现胰岛素独立[29]。
现有降糖药物的长期使用和不良反应使得人们迫切需要更便宜、更有效且副作用更少的糖尿病治疗药物。本研究旨在探讨Honokiol-SLNs在STZ诱导的糖尿病模型中对胰腺β细胞的保护作用。据我们所知，这是首次研究Honokiol-SLNs对STZ诱导的糖尿病小鼠胰腺的影响，包括组织学、光谱学、生化和分子机制方面的内容。
