改良的奥塔哥运动计划对痴呆症患者代谢、细胞及表观遗传生物标志物的初步影响：一项初步的随机对照试验

《Molecular and Cellular Neuroscience》：Preliminary effects of a modified Otago Exercise Program on metabolic, cellular, and epigenetic biomarkers in people living with dementia: A pilot randomized controlled trial

痴呆患者运动干预对代谢、细胞和表观遗传学标志物的影响：一项随机对照试验显示端粒长度变化趋势，但无显著组间差异。

　　

作者列表：Deborah A. Jehu、Mitchell Hanson、Ying Huang、Andre Soares、Charmi Patel、Colleen Hergott、Jennifer L. Waller、Lufei Young、William Hall、Dawnchelle Robinson-Johnson、Crystal Allen、Richard Sams、Ryan M. Carrick、Sadanand Fulzele、Mark Hamrick、Haidong Zhu、Yanbin Dong

美国乔治亚州奥古斯塔大学公共卫生学院公共与预防健康研究所社区与行为健康科学系，地址：1120 15th Street, Pavilion III, Augusta, GA, 30912

摘要

运动可能是一种潜在的疾病修饰疗法，能够改善痴呆症患者（PWD）的生理功能，尽管还需要更多的证据来证实这一点。本随机对照试验（RCT）旨在探讨改良后的奥塔哥运动计划（OEP）是否能够比单独的常规护理更能改善代谢老化、细胞老化和表观遗传学的指标。在这项为期6个月、采用平行组设计且评估者盲法的RCT中（NCT05488951），42名痴呆症患者（平均年龄82.1±8.1岁；平均MoCA评分为10.0±5.9分；其中35.7%为女性）被随机分配到运动组（n=21）或常规护理组（n=21）。运动组每周进行3次、每次30分钟、在物理治疗师监督下的力量和平衡训练，随后进行30分钟的步行，同时继续接受常规护理。主要观察指标是空腹血液生物标志物的变化：犬尿氨酸（代谢老化指标）、白细胞端粒长度（细胞老化指标）和全局DNA甲基化（表观遗传学指标），这些指标在试验开始和6个月时进行了检测。意向治疗分析包括了所有42名参与者，而符合方案分析仅针对每周至少进行2次运动的运动组参与者（n=9/21）以及所有常规护理组参与者（n=21）。意向治疗分析和符合方案分析均未发现两组之间存在统计学上的显著差异。然而，常规护理组的端粒长度有所增加（从7.90±0.90 kb增加到8.70±0.90 kb），而运动组的端粒长度从基线到6个月没有变化（仍为8.00±0.90 kb）。尽管未观察到统计学上的组间差异，但本研究证明了在痴呆症患者中收集生物标志物的可行性，并揭示了一些趋势——尤其是在端粒长度方面——这些趋势值得在更大规模、样本量充足的试验中进行进一步研究。

引言

痴呆症是一种进行性的神经退行性疾病，其特征是认知能力下降，包括记忆丧失、执行功能受损、语言障碍、定向障碍和行为变化，这些症状严重扰乱了患者的日常生活（世界卫生组织，2023年）。在疾病晚期，患者通常会出现严重的功能限制，如行动能力下降（常常需要他人帮助才能行走或完全卧床）、进食和吞咽困难、身体虚弱、频繁跌倒或感染、依赖他人完成基本生活活动（如个人卫生、穿衣、如厕），以及独立性降低，这些都会降低生活质量、增加跌倒风险，并给护理人员带来沉重负担，同时导致长期住院治疗和并发症管理的医疗成本上升（世界卫生组织，2023年；White等人，2019年；Lin等人，2013年）。尽管在症状治疗方面取得了进展，但目前仍缺乏能够改变痴呆症病程的疗法，因此人们开始关注能够反映疾病机制和对新开发干预措施反应的生物标志物（美国国立卫生研究院，2022年；Dubois等人，2023年）。 全球约有5500万人患有痴呆症，每年新增病例约1000万例，预计到2030年这一数字将增至7500万。由于缺乏能够改变痴呆症病程的疗法，非药物策略（如体育活动）作为公平且经济有效的干预措施受到了重视，这些策略有助于减缓疾病进展并改善患者功能（世界卫生组织，2023年）。缺乏运动会导致慢性炎症加剧和神经退行性变加速（Kosyreva等人，2022年；Furman等人，2019年），而结合力量训练、平衡训练和有氧运动的多模式运动已被证明可以减缓认知能力下降、提高执行功能和工作记忆、增强下肢力量和平衡能力、改善步态稳定性、降低跌倒风险，并提高老年人的生活质量，包括轻度认知障碍或痴呆症患者（Enette等人，2020年；Ho等人，2018年；Eggermont等人，2009年；Jensen等人，2017年；Frederiksen等人，2019年；Sanders等人，2020年；Karssemeijer等人，2019年；Jensen等人，2019年；Fonte等人，2019年）。 运动对痴呆症患者的临床改善可能源于其对关键病理生理过程的调节作用，这体现在血液生物标志物上：犬尿氨酸代谢途径（失衡时神经毒性代谢物如喹啉酸的比例高于具有神经保护作用的犬尿氨酸，从而导致兴奋性毒性 and 炎症）（Parker等人，2023年；Braidy和Grant，2017年；Tanaka等人，2020年；Chen等人，2023年；Solvang等人，2019年）；细胞老化（端粒长度，其变化模式因慢性炎症而有所不同，早期可能有所补偿性延长，随后加速缩短）（Koh等人，2020年；Mahoney等人，2019年；Scarabino等人，2017年；H?gg等人，2017年）；以及表观遗传学改变（例如异常的DNA甲基化和组蛋白乙酰化会损害突触可塑性和神经元修复）（Breen等人，2024年；Shireby等人，2022年；Ramos-Campoy等人，2024年；Santana等人，2023年；De Plano等人，2024年；Mir等人，2023年；Nikolac Perkovic等人，2021年）。研究表明，运动可能在这些标志物上产生了积极变化，例如在老年人及高风险群体中改变了神经保护性的犬尿氨酸代谢、通过端粒酶激活维持或延长端粒长度、以及减少氧化应激，并改变了DNA甲基化（例如相关基因的低甲基化）。这种效应在几个月的干预后仍然存在（Cho等人，2022年；Martin等人，2020年；Radak等人，2024年；Gleeson等人，2011年；Chilton等人，2014年；Hinkley等人，2023年；Sánchez-González等人，2022年；Henrique等人，2023年；Gaitán等人，2021年；Huang等人，2023年；Ngwa等人，2021年；Sindi等人，2021年），因此选择6个月的观察期是合理的。 改良后的奥塔哥运动计划最初是为预防虚弱老年人跌倒而设计的，通过渐进性的下肢力量训练、平衡训练和步行练习来实现，所需设备简单且适合在监督下进行小组教学（Davis等人，2010年；Campbell等人，1999年；Campbell等人，1997年；Robertson等人，2001年；Robertson等人，2002年）。针对痴呆症患者的调整表明该计划是可行、可接受的，并对患者的身体功能、力量、平衡能力以及认知和幸福感产生了积极影响，因此非常适合用于解决痴呆症患者的功能限制并针对相关生物途径（例如之前的ENABLED协议调整）（Jehu等人，2023年；Jehu等人，2025年）。 本初步随机对照试验旨在评估改良后的奥塔哥运动计划对居住在养老机构中的痴呆症患者的多种生物标志物的影响，包括代谢（犬尿氨酸水平）、细胞（端粒长度）和表观遗传学（全局DNA甲基化）指标。我们假设运动组的参与者在生物标志物方面会有所改善，表现为细胞老化和代谢老化的减轻，以及甲基化模式的改变，相比仅接受常规护理的参与者。

研究设计

本初步随机对照试验采用了基于ENABLED协议的平行组设计，为期6个月，评估了针对痴呆症患者的多模式运动干预效果（Jehu等人，2023年）。共有42名参与者被随机分配到运动组（n=21）或常规护理组（n=21）。在试验开始和6个月干预结束后分别收集了结果数据。

基线特征

参与者的平均年龄为82.1±8.1岁，其中35.7%为女性。大多数参与者为白人（83.3%）。认知功能普遍较低，平均蒙特利尔认知评估（MoCA）评分为10.0±5.9分。Morse跌倒量表的平均得分为45.6±23.9分，表明跌倒风险为中等到高。参与者平均患有痴呆症3.6±5.3年，其中阿尔茨海默病是最常见的类型（38.1%）。

讨论

本RCT研究了为期6个月的多模式运动干预（改编自奥塔哥运动计划，包含力量训练、平衡训练和步行）对居住在养老机构中的痴呆症患者的次要生理生物标志物的影响（犬尿氨酸作为代谢老化的指标，端粒长度作为细胞老化的指标，全局DNA甲基化作为表观遗传学过程的指标）。作为次要结果，两组之间在这些指标上没有出现显著差异。

结论

本研究考察了多模式运动干预对与痴呆症相关的生物标志物的影响，包括代谢老化、细胞老化和表观遗传学方面的指标。运动组和常规护理组在这些目标生物标志物上没有明显差异，而坚持运动组的端粒长度变化更多地反映了研究的局限性，而非常规护理的的保护作用。多模式运动仍是一种有前景的、安全的非药物干预方法。

<红外线作者贡献声明> Deborah A. Jehu： 负责撰写初稿、数据可视化、项目监督、软件使用、资源协调、方法论设计、研究实施、资金筹集和数据管理、概念构思。 Mitchell Hanson： 负责撰写初稿、数据可视化和研究实施。 Ying Huang： 负责审稿和编辑、数据管理。 Andre Soares： 负责审稿和编辑、项目监督和研究实施。 Colleen Hergott： 负责审稿和编辑、方法论设计、资金筹集。 Jennifer L. Waller： <患者同意书> <关于写作过程中使用生成式ai和ai辅助技术的声明> <资金来源> < />奥古斯塔大学的内部资助计划资助（DAJ和MH获得），NIA P01 AG036675（核心C）资助MH，以及奥古斯塔大学的内部资助计划资助yd（）。更多信息请参考ENABLED协议（世界卫生组织，2023年）。 <利益冲突声明>