《Nano Today》：Enhanced nanoparticle diffusion via deformation-driven network remodeling in cyclically stretched hydrogels
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动态胃肠粘液通过周期性变形重塑纳米颗粒传输网络，显著提升其扩散效率。研究采用可控HEC水凝胶模型和体内验证，发现机械变形诱导孔隙重分布和链部分取向，降低空间位阻并促进纳米颗粒在网状结构间的跳跃扩散。这种动态效应具有可逆性和时效性，揭示了机械微环境对纳米药物递送的关键调控作用。
肖波|郑旭|于淼荣|李华为|姜晓鹤|张璐瑶|龚玉龙|程平|徐浩兰|雷先齐|丁炳文|田法林|甘勇|高华健|史兴华
中国科学院国家纳米科学中心理论与计算纳米科学实验室，北京 100190，中国
摘要
纳米粒子在胃肠道黏液中的传输一直是口服药物递送的主要瓶颈，传统上是在静态条件下进行研究的。然而，天然黏液本质上是动态的，并且不断受到蠕动驱动的机械变形影响。在这里，我们使用了一个控制良好的水凝胶模型，并结合体内验证，证明了周期性变形会诱导瞬态网络重构，从而显著增强纳米粒子在类黏液屏障中的扩散。周期性拉伸促进了孔隙的重新分布和部分链的排列，从而减少了空间限制，促进了纳米粒子在孔隙间的跳跃。重要的是，这种由机械激活的传输状态是可逆的，一旦变形停止，这种效应会迅速减弱。粗粒度模拟和微观结构表征进一步证实了网络结构的变形诱导演变。这些发现揭示了动态微环境重构作为纳米粒子迁移性的一个先前未被充分认识的影响因素，并强调了在设计针对生理屏障的药物递送策略时考虑机械环境的重要性。
引言
由于方便性和患者的依从性，口服给药仍然是最常用的药物递送方式[1]，[2]，然而，治疗药物在胃肠道（GI）黏液中的有效传输仍然是一个主要瓶颈[3]，[4]，[5]。黏液作为一种选择性屏障，通过空间阻碍和粘附作用捕获外来颗粒，大大限制了药物载体的渗透并降低了生物利用度[6]，[7]，[8]，[9]，[10]。
在过去十年中，人们投入了大量努力来设计具有优化物理化学性质的纳米载体（NCs），如尺寸、表面化学性质、硬度和PEG化，以改善其在黏液中的传输[11]，[12]，[13]，[14]，[15]，[16]，并探索增强其穿透黏液能力的策略[17]，[18]，[19]，[20]。这些研究为纳米载体在类黏液环境中的扩散建立了重要的设计规则。然而，大多数研究隐含地将黏液视为静态介质，忽略了其动态且不断更新的特性[21]，[22]。
天然胃肠道黏液本质上是动态的。它不断受到蠕动和肠壁收缩驱动的周期性变形、剪切和压缩的影响，导致持续的微观结构重组和更新。这种黏液网络的动态重构如何影响纳米载体的传输目前尚未得到充分探索。因此，目前对纳米载体-黏液相互作用的理解可能是不完整的，并且在推广到生理条件时可能会产生误导。
为了解决这一差距，我们研究了在动态变形的类黏液网络中的纳米粒子（NP）扩散。我们使用了一个控制良好的羟乙基纤维素（HEC）水凝胶模型，结合改进的多粒子跟踪技术（mMPT）和体内验证，证明了周期性拉伸会诱导网络微观结构的重构，包括孔隙大小的重新分布和部分网络排列，这显著增强了纳米粒子的扩散性。值得注意的是，这种增强效应是短暂的，一旦变形停止就会迅速减弱，这突显了动态机械状态在调节传输中的重要性。
总的来说，我们的结果揭示了动态网络重构作为一个先前未被充分认识但至关重要的机制，它控制着纳米粒子在类黏液屏障中的迁移性。这项工作将研究范式从静态黏液传输转变为动态黏液传输，并为设计在实际胃肠道环境中的药物递送策略提供了新的物理见解。
实验片段
动态胃肠道黏液在体内增强纳米粒子迁移性
为了实验性地确定胃肠道的生理蠕动是否改变了纳米粒子在其表面黏液涂层中的传输，我们比较了纳米粒子在三种不同黏液状态下的扩散性：覆盖在活小肠表面的黏液（动态黏液，图1A）、分离自小肠的黏液（孤立黏液）以及与小肠分离的黏液（静态黏液）。根据先前的研究，使用了两种尺寸分别为200纳米和500纳米的纳米粒子，因为200纳米的纳米粒子可以部分
讨论
我们的结果共同表明，网络介质的动态微观结构重构在调节纳米粒子传输中起着决定性作用。在模拟黏液的HEC水凝胶和天然肠道黏液中，周期性变形都会诱导瞬态网络重组，从而增强纳米粒子的扩散性。与此机制一致的是，小尺寸（200纳米）的纳米粒子在拉伸加载的肠道黏液中的扩散性增加，其扩散速率与肠道整体的运动呈正相关（图6
结论
在这项工作中，我们证明了周期性机械变形从根本上改变了纳米粒子在类黏液网络中的传输。通过结合受控的体外实验、粗粒度模拟、体内验证和微观结构表征，我们发现变形会诱导瞬态网络重构——其特征是孔隙的重新分布和部分链的排列——这减少了空间限制并增强了纳米粒子通过跳跃的扩散。关键的是，这种
材料
硫酸阿托品购自武汉凌凌久生物技术有限公司。Vetbond组织粘合剂购自明尼苏达矿业制造公司。Zoletil购自Virbac公司。高粘度（38000–42000 mPa·s）和摩尔取代度（MS，1.8–2.0）的HEC试剂购自上海豫源生物技术有限公司，使用前无需进一步纯化。Alexa Fluor 488标记的小麦胚芽凝集素购自Sigma Aldrich公司。
CRediT作者贡献声明
甘勇：撰写 – 审稿与编辑，监督。郑旭：方法学。田法林：撰写 – 原始草稿，监督，软件使用，项目管理，资金获取。肖波：撰写 – 原始草稿，研究，正式分析，数据管理。丁炳文：研究。雷先齐：方法学。徐浩兰：正式分析。程平：方法学。龚玉龙：概念化。张璐瑶：方法学。姜晓鹤：研究。史兴华：撰写 – 审稿与编辑，
致谢
本工作得到了国家重点研发计划（项目编号：2022YFA1203200、2024YFA1210100）、国家自然科学基金（项目编号：12125202、22005075、12072082、12272101、12072350）、国家自然科学基金基础科学中心项目（项目编号：22388101）、中国科学院战略性先导科技专项（项目编号：XDB36000000）、中国科学院科学仪器研制项目（项目编号：YJKYYQ20200019）的支持。
