青霉素类物质通过氧化应激/NF-κB/GSDMD信号通路诱导肿瘤细胞发生免疫原性凋亡

《The FASEB Journal》：Penicillide Triggers Immunogenic Pyroptosis in Tumor Cells via Oxidative Stress/NF-κB/GSDMD Signaling Axis

免疫原性细胞死亡（ICD）通过激活NLRP3/caspase-1/GSDMD通路实现，Penicillide（PEN）诱导氧化应激和NF-κB信号通路，引发ICD特征（钙调蛋白暴露、HMGB1释放、ATP分泌），小鼠实验显示其作为疫苗延缓肿瘤生长并增强T细胞浸润。

　　

摘要

免疫原性细胞死亡（ICD）能够将濒死的肿瘤细胞转化为一种内源性疫苗，但临床上可用的诱导焦亡的活性剂仍然很少。青霉烷类化合物（PEN）是一种真菌代谢产物，此前尚未被研究其抗癌活性。PEN 通过触发焦亡而非凋亡、坏死、铁死亡或自噬，对六种人类癌细胞系表现出强烈的、浓度依赖性的细胞毒性。电子显微镜观察显示，PEN 会对细胞膜造成明显损伤。PEN 激活了经典的 NLRP3/caspase-1/GSDMD 通路，这表现为 NLRP3、CASP1 和 GSDMD 基因转录本的显著上调，以及切割后的 GSDMD 的积累；其特异性抑制剂和 GSDMD siRNA 可恢复细胞的存活能力。从机制上看，PEN 诱导线粒体极化后继之去极化，消耗还原型谷胱甘肽，增加丙二醛和活性氧物种的水平，并通过 IκBα 的降解和 p65 的核转位激活 NF-κB 信号通路；所有这些细胞毒性效应均可被 ROS 清除剂 N-乙酰半胱氨酸或硫醇还原剂二硫苏糖醇逆转。经 PEN 处理的细胞表现出免疫原性细胞死亡的特征——表面钙网蛋白暴露、核质 HMGB1 转移以及细胞外 ATP 的释放——并在 Balb/c 小鼠中作为有效的预防性疫苗使用，能够延缓肿瘤生长并增强肿瘤内的 CD8⁺ 细胞毒性 T 淋巴细胞和 CD11c⁺ 细胞的浸润。这些发现表明，PEN 是一种新型的诱导焦亡的活性剂，它通过结合氧化应激和 NF-κB 信号通路来激发强大的抗肿瘤免疫反应，为基于 ICD 的癌症免疫疗法提供了转化潜力。

图形摘要

青霉烷类化合物（PEN）作为一种真菌代谢产物，通过诱导氧化应激和激活 NF-κB 信号通路来触发由 NLRP3/caspase-1/GSDMD 通路介导的焦亡。这一过程导致免疫原性细胞死亡（ICD），其特征是钙网蛋白暴露、HMGB1 释放和 ATP 分泌。在体内实验中，PEN 处理的细胞可作为预防性疫苗使用，延缓肿瘤生长并增强抗肿瘤免疫反应，从而展示了基于 ICD 的癌症免疫疗法的潜力。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

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