基于T2-FLAIR扫描的脑龄估算在多发性硬化症中的应用

《Human Brain Mapping》：Brain Age Estimation on T2-FLAIR Scans for Application to Multiple Sclerosis

通过多中心队列及单中心验证，本研究开发并验证了基于T2-FLAIR序列的脑年龄预测模型（脑-PAD），发现其预测精度与T1加权模型相当（MAE 2.81-3.34年，R2 0.944-0.955），且脑-PAD值在多发性硬化症（MS）患者中显著升高（7.07 vs -0.50年，p<0.0001），与疾病持续时间（R=0.24）和 Expanded Disability Status Scale（EDSS）评分（R=0.30）正相关，可作为临床评估MS严重程度和进展的生物标志物。

　　

摘要

大脑预测的年龄差异（brain-PAD）与多发性硬化症（pwMS）患者的临床指标相关。大多数大脑年龄模型依赖于3D T1加权扫描，但这些扫描在MS临床实践中并不常规使用，这限制了它们在临床应用中的潜力。我们的目标是开发一个使用T2-FLAIR（MS诊断和监测的核心序列）来预测大脑年龄的模型，并验证所得brain-PAD值作为MS严重程度和进展的生物标志物。我们收集了3D T2-FLAIR和3D T1加权脑部MRI扫描数据，用于（i）构建一个多中心健康参与者队列以进行大脑年龄建模，以及（ii）构建一个单中心pwMS和健康对照组队列以进行外部验证。我们训练并评估了基于T2-FLAIR或T1加权图像预测大脑年龄的3D卷积神经网络模型。模型比较使用了基于自助法标准误差的t检验。通过SmoothGrad方法获得了显著性图，以可视化对预测最重要的区域。最后，我们使用线性模型框架，通过评估其与诊断（MS与健康对照组）、临床表型、疾病持续时间以及通过扩展残疾状态量表（EDSS）测量的身体残疾之间的关系，对所得brain-PAD指标进行了临床验证，并调整了年龄和性别的影响。基于T2-FLAIR扫描的Inception-ResNet-V2模型产生了准确的大脑年龄预测（测试集MAE = 3.31年，R2 = 0.944；5倍集成MAE = 2.81年，R2 = 0.955），其结果与基于T1加权模型的预测相当（测试集MAE = 3.34年，R2 = 0.942；5倍集成MAE = 2.84年，R2 = 0.955，p = 0.91）。大脑年龄预测主要受皮下区域的影响，特别是丘脑。pwMS患者的brain-PAD值高于健康对照组（7.07年对比-0.50年，p < 0.0001）。与T1脑年龄差异类似，FLAIR脑年龄差异也与MS疾病持续时间（R = 0.24，p < 0.0001）和EDSS（R = 0.30，p < 0.0001）相关。基于T2-FLAIR扫描的大脑年龄预测与基于T1加权扫描的预测一样准确，可以作为临床实践中易于获得的MS严重程度和进展的生物标志物。

利益冲突

Massimo Filippi是《Human Brain Mapping》的负责编辑，也是本文的合著者。为了减少偏见，他在与本文接受发表相关的所有编辑决策中被排除在外。

G. Pontillo获得了ECTRIMS-MAGNIMS和ESNR的研究资助。

O. Goodkin是Bayer Plc的员工。

M.A. Foster获得了Merck的演讲酬金。

M. Calabrese从Biogen、Bristol Myers Squibb、Celgene、Sanofi、Merck Serono、Novartis和Roche获得了演讲酬金、咨询费和差旅支持，并从Progressive MS Alliance、意大利卫生部、Roche、Novartis和Bristol Myers Squibb获得了研究支持。

J. Palace从Merck Serono、Novartis、Chugai、Alexion、Roche、Medimmune、Argenx、Vitaccess、UCB、Mitsubishi和Amplo获得了科学会议支持和咨询工作酬金。她还获得了Alexion、Argenx、Roche、Medimmune和Amplo生物技术的资助。她的团队获得了ECTRIMS奖学金和Sumaira基金会的资助，将于今年晚些时候启动项目。她曾在2019年至2021年在牛津担任Charcot研究员。她感谢英格兰NHS高度专业化服务的部分资助。她是Sumaira基金会和MOG项目的医学顾问委员会成员，也是欧洲Charcot基金会的成员，以及MAGNIMS和英国NHSE IVIG委员会的成员，并自2023年6月起担任NHSE神经免疫学患者路径的主席和ECTRIMS理事会的成员。她还参与了ABN关于MS和神经炎症的顾问小组。

S. Messina从UCB和Biogen获得了演讲酬金和顾问委员会活动报酬，以及来自Roche和Merck的差旅资助。

R. Cortese从Roche、Merck、Sanofi-Genzyme、Novartis和Janssen获得了演讲酬金和差旅支持。她在2019年获得了MAGNIMS-ECTRIMS奖学金。

M. Filippi是《Journal of Neurology》的主编，《Human Brain Mapping》、《Neurological Sciences》和《Radiology》的副主编；他从Alexion、Almirall、Biogen、Merck、Novartis、Roche、Sanofi获得了咨询服务报酬；从Bayer、Biogen、Celgene、Chiesi Italia SpA、Eli Lilly、Genzyme、Janssen、Merck-Serono、Neopharmed Gentili、Novo Nordisk、Roche和Teva获得了演讲活动报酬；他参与了Alexion、Biogen、Bristol-Myers Squibb、Merck、Novartis、Roche、Sanofi、Sanofi-Aventis、Sanofi-Genzyme的顾问委员会；他还为Biogen、Merck、Roche、Celgene、Bristol-Myers Squibb、Lilly、Novartis、Sanofi-Genzyme的教育活动提供了科学指导；他获得了Biogen Idec、Merck-Serono、Novartis、Roche、意大利卫生部和意大利大学与研究部以及Fondazione Italiana Sclerosi Multipla的研究支持。

E.A. H?gest?l从Biogen、Merck和Sanofi-Genzyme获得了演讲酬金和顾问委员会活动报酬，并从Merck获得了无限制的研究资助。

C. Lukas从德国联邦教育和研究部（BMBF）以及德国多发性硬化症能力网络（KKNMS，授权号01GI1601I）获得了研究资助，并从Biogen Idec、Bayer Schering、Daiichi Sanykyo、Merck Serono、Novartis、Sanofi、Genzyme和TEVA获得了咨询和演讲酬金。

M.A. Rocca从Biogen、Bristol Myers Squibb、Eli Lilly、Janssen和Roche获得了咨询费；并从AstraZeneca获得了演讲酬金。

M.V.从Biogen Idec、Novartis、Roche、Merck和Teva获得了演讲酬金、咨询费和差旅费用；她还获得了捷克教育部的支持——项目Cooperatio LF1（研究领域：神经科学），以及国家神经学研究所（项目EXCELES，ID项目编号LX22NPO5107）——该项目由欧盟和捷克卫生部资助——以及RVO VFN 64165的机构支持。

A. Rovira在BMS、Novartis、Sanofi-Genzyme、Synthetic MR、Tensor Medical、Roche和OLEA Medical的科学顾问委员会中任职/担任编辑，并从Bayer、Sanofi-Genzyme、Merck-Serono、Teva Pharmaceutical Industries Ltd获得了演讲酬金。

A. Toosy从Merck、Biomedia、Sereno Symposia International Foundation、Bayer获得了演讲酬金，并从Merck、Biogen Idec和Novartis获得了会议费用。她是MEDDAY制药公司赞助的两项临床试验（MD1003针对视神经病变（MS-ON-NCT02220244）和进展性MS（MS-SPI2-NCT02936037）的英国首席研究员。她最近获得了MRC（MR/S026088/1）、NIHR BRC（541/CAP/OC/818837）和RoseTrees Trust（A1332和PGL21/10079）的资助。她是《Frontiers in Neurology—Neuro-ophthalmology》部分的副主编，也是《Neurology and Multiple Sclerosis Journal》的编辑委员会成员。

O. Ciccarelli是NIHR研究教授（RP-2017-08-ST2-004）；她为Biogen、Merck、Novartis、Roche和Teva提供咨询服务；并从MS Society of Great Britain and Northern Ireland、NIHR UCLH Biomedical Research Centre、Rosetree Trust、National MS Society和NIHR-HTA获得了研究资助。

F. Barkhof是Biogen、Merck、Roche、EISAI的科学顾问委员会成员和iDMC成员。她是Combinostics的顾问。她与Novartis、Merck、Biogen、GE和Roche有研究协议。她是Queen Square Analytics LTD的联合创始人和股东。其余作者没有报告利益冲突。

J.H. Cole是BrainKey和Claritas HealthTech PTE的科学顾问和股东。

数据可用性声明

支持本研究发现的数据可向通讯作者索取。由于隐私或伦理限制，这些数据不对外公开。研究中开发的模型及相关代码可在https://github.com/jordan-colman/FLAIR-Brain-Age获取。