肽基精氨酸脱亚胺酶2对基础状态及肿瘤坏死因子α诱导的成纤维细胞基因表达的调控

《The Journal of Physiology》：Regulation of basal and tumour necrosis factor α-induced fibroblast gene expression by peptidylarginine deiminase 2

PAD2通过调节TNFα诱导的基因表达影响肺和滑膜纤维细胞炎症反应，其年龄相关性及在RA中的致病作用为肺-滑膜关联提供机制解释。

　　

摘要

成纤维细胞具有器官特异性功能，在响应肿瘤坏死因子α（TNFα）时可以产生大量的炎症介质，包括白细胞介素-6（IL-6），这部分是通过白血病抑制因子（LIF）的自分泌循环实现的。因此，它们在多种器官特异性自身免疫疾病中起着关键的致病作用，例如类风湿性关节炎（RA）。肽基精氨酸脱亚胺酶（PADs），包括人类中的PAD1-4和PAD6，能够将肽基精氨酸不可逆地转化为非编码的肽基瓜氨酸，这一过程也称为瓜氨酸化。尽管成纤维细胞的行为受到细胞外基质蛋白瓜氨酸化状态的影响，但PADs是否能够自主调节成纤维细胞的基因表达仍不清楚。有趣的是，PAD活性的增强与RA密切相关，而RA常常伴有间质性肺病（ILD）。介导RA中肺部与滑膜之间独特联系的分子机制目前仍不甚明了。在本研究中，我们发现肺成纤维细胞（LFs）中的PAD2转录水平随年龄增长而增加，这一趋势在其他PADs或其他器官的成纤维细胞中并未观察到。PAD2缺乏会降低所有小鼠器官及人类LFs中Podoplanin和肿瘤坏死因子受体超家族成员1B（TNFRSF1b）的表达。此外，在TNFα刺激后，PAD2缺乏还会减弱LFs中多种依赖LIF和独立于LIF的基因的表达，包括趋化因子和IL-6。特别是在滑膜中的成纤维细胞中检测到了TNFα诱导的IL-6表达减少，而在其他器官的成纤维细胞中则没有这种现象。这些发现表明，PAD2根据成纤维细胞的来源不同来调节其受TNFα诱导的基因表达，为PAD2在RA中的新致病作用提供了依据，并为观察到的肺部与滑膜之间的联系提供了合理的解释。

关键点

• 成纤维细胞在响应肿瘤坏死因子α（TNFα）时会产生高水平的炎症细胞因子白细胞介素-6（IL-6），这会引发类风湿性关节炎（RA）中的关节和肺部炎症，而RA的特征是对肽基精氨酸脱亚胺酶（PADs）产生的瓜氨酸化抗原的自身免疫反应。
• 成纤维细胞衍生的PAD2能够对细胞外基质蛋白（ECMPs）进行瓜氨酸化，而ECMPs的瓜氨酸化状态反过来又会影响成纤维细胞的行为。
• 我们研究了PAD2在成纤维细胞基因表达中的自主调节作用，发现其水平在肺成纤维细胞（LFs）中随年龄增长而增加，但在其他器官的成纤维细胞中则没有这种趋势。
• PAD2在多个器官的成纤维细胞中维持Podoplanin和肿瘤坏死因子受体超家族成员1B（TNFRSF1b）的表达，但在肺和滑膜成纤维细胞中则促进基础状态和TNFα诱导的IL-6表达。
• 这些结果提示成纤维细胞衍生的PAD2在RA中具有新的致病作用，并为RA的独特组织趋向性提供了合理的解释。

数据可用性声明

支持本手稿结果的所有原始数据均已存档，并可在《生理学杂志》（The Journal of Physiology）上根据合理请求获取。本研究中生成的RNA-seq数据可在GEO（GSE307854）获取，或向通讯作者提出请求后获得。