《Phytomedicine》：A microbiota-tryptophol-AhR axis mediates the gut-kidney protective effects of Hushen Tongfengtai Granules in hyperuricemic nephropathy
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高尿酸血症肾病（HUA）的肠道菌群失调与屏障功能障碍相互关联，Hushen Tongfengtai Granules（HSTFT）通过调节菌群和代谢物激活芳烃受体通路改善肾损伤。摘要：
凌桂晨|陈淑娟|李志玲|杨硕|肖玉雅|肖敏|张彦颖|钟浩杰|张建勇|李月|谢静晶
深圳市中医院风湿科，中国广东省深圳市福田区福华路1号，邮编518033
摘要
背景
高尿酸血症（HUA）可能导致高尿酸肾病（HN），而肠道菌群失调和屏障功能障碍会加重疾病进展。Hushen Tongfengtai颗粒（HSTFT）是一种传统中药配方，临床用于缓解HUA及相关肾损伤。然而，其作用机制仍有待探讨。
目的
探讨HSTFT通过依赖肠道微生物群的机制来缓解HN的作用。
方法
采用粪便宏基因组学和UPLC-ESI-MS/MS代谢组学方法，鉴定受HSTFT调控的关键微生物类群和代谢物。使用抗生素处理的小鼠研究HSTFT对肠道微生物群的依赖性机制。进一步进行体内和体外实验，验证HSTFT对HUA小鼠肠道菌群失调和屏障功能障碍的改善作用。
结果
HSTFT能够改善HUA患者的肾损伤和肠道屏障功能障碍。粪便宏基因组分析显示Bifidobacterium breve富集。抗生素处理可消除HSTFT的治疗效果，而Bifidobacterium breve的重新定植可恢复肠道和肾脏的保护作用。代谢组学分析发现色氨酸是HSTFT相关的关键代谢物。外源性色氨酸（TOL）可再现其保护作用，并可能激活芳烃受体（AhR）通路。
结论
HSTFT通过增强肠道屏障完整性和肾脏保护作用来缓解HN，其机制涉及通过AhR通路上调肠道Bifidobacterium breve及其代谢物TOL。
引言
高尿酸血症（HUA）是一种代谢紊乱，其特征是血清尿酸水平升高，主要是由于肾脏和肾外排泄受损（Du等人，2024年）。持续的尿酸负荷可导致高尿酸肾病（HN），尿酸晶体沉积在肾小管和间质中，引发氧化应激和炎症反应（Wen等人，2021年）。这些过程导致肾小管损伤和间质纤维化，加速进展为终末期肾病（Gherghina等人，2022年；Jung等人，2020年）。根据2021年全球疾病负担研究，预计到2050年痛风患病率将达到9580万例，比2020年增加72.6%（Cross等人，2024年）。这对肾脏患者尤其令人担忧，因为高尿酸血症的患病率随着疾病严重程度的增加而上升，在晚期肾衰竭患者中超过60%（Manganaro，2024年；Tang等人，2025年）。别嘌醇和非布司他等黄嘌呤氧化酶抑制剂仍是降低血清尿酸的主要药物。然而，它们在预防肾损伤方面的效果有限，长期使用常受安全性和耐受性问题限制（White等人，2018年）。因此，开发新的策略以解决尿酸积累、炎症和肾功能障碍之间的联系至关重要。
新兴证据表明，肠道-肾脏轴是高尿酸血症和HN病理生理学中的关键调节器（Giordano等人，2021年；Yang等人，2025年）。肠道微生物群参与嘌呤代谢并促进肾外尿酸排泄（Huang等人，2022年）。在高尿酸血症和痛风中，肠道菌群失调表现为微生物多样性下降、Bacillota成员和丁酸产生细菌减少以及Bacteroidota富集（Ren等人，2020年；Terkeltaub和Dodd，2025年）。这些改变损害肠道屏障完整性，增加全身内毒素水平，并引发低度炎症，从而加重肾损伤。肠道微生物群衍生的代谢物在肠道-肾脏轴的信号传递中起关键作用。特别是短链脂肪酸和色氨酸衍生物吲哚的紊乱会破坏上皮稳态并改变宿主免疫，从而促进疾病进展（Huang和Chen，2024年；Huang等人，2022年）。恢复肠道微生物组成可以增强肠道屏障，减少氧化应激，并减轻肾损伤，这表明以微生物组为靶点的疗法可能是治疗HN的潜在策略（Rukavina Mikusic等人，2020年）。
在有益的肠道微生物物种中，Bifidobacterium和Lactobacillus因其免疫调节和屏障支持功能而被广泛研究（Mills等人，2023年；Xiao等人，2021a）。先前的研究表明，Bifidobacterium breve在炎症性疾病动物模型中具有抗炎和上皮保护作用，包括葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎（Niu等人，2022年）和胶原诱导的关节炎（Li等人，2022年）。在这些模型中，B.breve的给药可减轻黏膜损伤并降低促炎细胞因子的表达。这些益生菌通过降解嘌呤中间体、增强上皮紧密连接以及促进色氨酸向生物活性吲哚衍生物（包括吲哚-3-乙酸、吲哚-3-丙酸（Yong等人，2024年）和色氨酸）的转化来影响宿主代谢。通过这些吲哚代谢物，肠道微生物群可以激活芳烃受体（AhR）。AhR广泛表达在上皮和免疫细胞中，是调节黏膜免疫状态和氧化还原稳态的关键传感器（Fang等人，2022年；Qian等人，2024年）。AhR信号通路的激活被认为在维持肠道稳态和抑制炎症中起作用，包括慢性结肠炎（Cui等人，2023年；Li等人，2024年）、肝损伤（Shang等人，2023年）和代谢综合征（Chen等人，2025年；Fotschki等人，2022年；Wang等人，2024b）。尽管有这些进展，Bifidobacterium相关的色氨酸代谢和AhR激活对HN的发病机制或治疗的潜在贡献仍有待确定。
中医（TCM）具有整体、多靶点的特点，并已在痛风及其肾脏并发症中显示出临床益处（Chi等人，2020年；Xiao等人，2021b）。先前的研究表明，四妙丸和滋肾清热汤通过抑制NLRP3炎性体激活、减少氧化应激和抑制TGF-β/Smad信号通路来缓解肾炎症和纤维化（Liang等人，2023年；Liu等人，2021年；Peng等人，2025年；Shui等人，2022年）。Hushen Tongfengtai颗粒（HSTFT）是一种基于中医理论开发的多草药配方，多年来一直用于痛风和痛风性肾病的临床治疗。HSTFT的多种生物活性成分，如环烯醚萜苷、三萜皂苷和黄酮类，可通过肠道微生物群转化为活性代谢物。然而，HSTFT是否通过微生物群相关机制发挥其益处尚不清楚。
在这项研究中，我们旨在阐明HSTFT如何调节肠道-肾脏轴以缓解与HN相关的代谢和炎症紊乱。通过鸟枪宏基因组测序和代谢组学分析，我们发现HSTFT重塑了肠道微生物群，特别是富集了Bifidobacterium breve。肠道微生物群的耗竭消除了HSTFT的保护作用，而B.breve的重新定植恢复了这种保护作用，支持了依赖微生物群的机制。此外，代谢组学分析进一步确定色氨酸是HSTFT肾保护和屏障修复作用的关键代谢物，通过激活肠道和肾脏中的AhR信号通路，支持微生物群-代谢物-AhR轴作为HN的潜在治疗策略。
动物和伦理声明
从北京Si Bei Fu Biotechnology有限公司（SCXK [Jing] 2024-0001）购买了6-8周大的C57BL/6J雄性小鼠（约20克），并在特定无病原体（SPF）条件下饲养（22 ± 2°C，50 ± 10%湿度，12小时光照/黑暗周期）。动物可以自由获取食物和水。所有实验程序均符合动物福利机构指南，并获得了深圳市动物护理和使用委员会的批准
基于UPLC-QTOF/MS的HSTFT化学成分鉴定
通过UPLC-QTOF/MS分析对HSTFT的化学成分进行了表征。负离子模式和正离子模式下的基峰色谱图分别显示在图1a和图1b中。根据精确的质量测量和MS/MS碎片模式，从HSTFT中鉴定或初步表征了156种化合物。这些化合物主要属于黄酮类、苯丙素类、香豆素类、色酮类、生物碱类、单萜类、甾体皂苷类等
讨论
在这项研究中，我们证明Hushen Tongfengtai颗粒（HSTFT）通过富集Bifidobacterium breve并增加色氨酸衍生物色氨酸来缓解高尿酸肾病（HN），从而通过调节肠道-肾脏轴激活芳烃受体（AhR）信号通路。
作者声明
凌桂晨：撰写-原始草稿、方法学、研究。陈淑娟：方法学。李志玲：研究。杨硕：研究、数据管理。肖玉雅：资源提供。肖敏：数据管理。张彦颖：资源提供。钟浩杰：资源提供。张建勇：监督。李月：监督、概念构思。
资助声明
本研究部分由中国国家自然科学基金（编号82305104）、深圳市医学研究基金（编号A2503012）、深圳市科技计划（编号JCYJ20240813152404005、JCYJ20210324120405016）和深圳市医学项目（编号SZZYSM202311003）支持。
数据可用性声明
本研究生成和分析的数据可应请求向相应作者索取。鸟枪宏基因组测序数据已
作者贡献声明
凌桂晨：撰写 – 原始草稿、方法学、研究。陈淑娟：方法学。李志玲：研究。杨硕：研究、数据管理。肖玉雅：可视化。肖敏：数据管理。张彦颖：资源提供。钟浩杰：资源提供。张建勇：监督。李月：监督、资源提供。谢静晶：监督、概念构思。
利益冲突声明
作者声明没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。
