综述：GPCR基因的多态性：其在精神分裂症、自闭症疾病中的作用以及对抗精神病治疗的反应——一项系统综述

《Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry》：Polymorphisms in GPCR genes: Their role in schizophrenia, autism diseases and response to antipsychotic treatment — A systematic review

【字体：大中小】 时间：2026年03月20日 来源：Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 5.3

编辑推荐：

　　精神分裂症和自闭症谱系障碍的G蛋白偶联受体（GPCR）遗传变异及其对治疗反应的影响，通过整合现有研究揭示GPCR在疾病发生和治疗中的作用机制，发现多巴胺能、谷氨酸能和5-羟色胺能系统相关基因变异与疾病表型及药物响应存在关联。

乔恩·德拉库斯塔-巴鲁蒂亚（Jon DelaCuesta-Barrutia）、奥尔加·佩尼亚加里卡诺（Olga Pe?agarikano）、阿尔弗雷多·拉莫斯-米格尔（Alfredo Ramos-Miguel）、阿玛亚·M·埃尔多扎因（Amaia M. Erdozain）

巴斯克大学药理学系，UPV/EHU，莱奥亚，西班牙

引言

精神障碍，如精神分裂症（SZ）和自闭症谱系障碍（ASD），是由中枢神经系统发育异常引起的复杂且异质性的疾病，显著影响个体的认知、社交和情感能力。SZ通常在成年早期出现，其特征是一系列症状，这些症状通常被分为阳性症状（幻觉、妄想）、阴性症状（社交退缩、情感减退）和认知缺陷（Jauhar等人，2022年）。另一方面，ASD通常在幼儿期就开始显现，其症状范围广泛，从轻微的社交困难到严重的沟通和行为障碍都有（Lord等人，2018年）。尽管这两种疾病在临床表现上有所不同，但它们在表型特征上存在共同点，例如社交认知缺陷，以及在遗传、分子、神经生物学和药物管理层面上的相似性（Carroll和Owen，2009年；Zheng等人，2018年；Chisholm等人，2015年）。SZ和ASD还常常同时出现共病现象，被诊断为ASD的个体患SZ的风险比普通人群高出3到6倍（Lai等人，2019年；Jutla等人，2022年）。此外，越来越多的证据表明SZ和ASD具有神经发育起源，这强调了它们之间存在共同的神经生物学基础（Howes和Shatalina，2022年；Selemon和Zecevic，2015年；Fatemi和Folsom，2009年）。遗传因素在SZ和ASD中的作用显而易见。大量研究表明这两种疾病具有很强的遗传性，估计遗传率在70%到80%之间（Carroll和Owen，2009年；The Brainstorm Consortium等人，2018年；Abrahams和Geschwind，2008年）。已经鉴定出许多候选基因，而遗传学研究的最新进展进一步揭示了这些疾病的复杂多基因性质。理解遗传基础不仅有助于揭示这些疾病的病因机制，还可能为开发针对性干预措施提供新的途径。值得注意的是，全基因组关联（GWAS）和全外显子测序（GWES）研究在大型病例对照队列中发现了与精神障碍风险相关的罕见拷贝数变异（CNV）、可变数量串联重复序列（VNTR）、微卫星（μsat）和常见单核苷酸多态性（SNP），并揭示了SZ和ASD之间的遗传重叠，表明它们可能共享潜在的致病机制（Carroll和Owen，2009年；O'Donovan和Owen，2016年；Byrne等人，2021年；Rees等人，2021年）。大多数全基因组显著变异存在于多种疾病中，表明它们具有显著的生物学多效性和共同的致病机制（O'Donovan和Owen，2016年；Byrne等人，2021年；Ohi等人，2024年）。事实上，跨疾病的精神病学遗传学研究旨在识别和表征导致疾病共性的共享遗传因素以及区分不同疾病的独特遗传因素（Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomics Consortium等人，2019年；Cai等人，2024年）。然而，特定于某一诊断类别的风险等位基因可能与这些常见遗传变异共存（GROUP Investigators等人，2020年）。有趣的是，早期发病的脑部疾病（包括SZ和ASD）的遗传性评分最高（The Brainstorm Consortium等人，2018年）。 G蛋白偶联受体（GPCRs）是多种细胞信号通路的重要组成部分，在SZ和ASD的病理生理学中起着关键作用（Boczek等人，2021年；DelaCuesta-Barrutia等人，2020年）（图1A）。GPCRs的失调会扰乱神经传递，从而导致复杂的临床表现。虽然SZ中观察到许多神经传递系统的异常，但其神经生物学与多巴胺能系统的改变密切相关，特别是中边缘通路，其中多巴胺能状态亢进会导致阳性症状（如幻觉和妄想）；而前额叶皮层中多巴胺功能下降则与阴性症状和认知缺陷相关（Jauhar等人，2022年；Ross等人，2006年）。SZ相关的前额叶谷氨酸失调也可能改变皮层连接性、信息处理和突触可塑性，从而影响阳性症状和认知功能（Jauhar等人，2022年；Ross等人，2006年）。ASD的复杂神经生物学仍是一个不断发展的领域，但神经元回路中的兴奋-抑制失衡以及对催产素和加压素等神经肽的最新研究为这种复杂的神经发育障碍提供了宝贵的见解（Lord等人，2018年；Pardo和Eberhart，2007年）。有趣的是，这些神经递质的GPCRs基因的多态性与这两种疾病都有关联（Cataldo等人，2018年；Martín-Guerrero等人，2021年）。在临床管理方面，使用抗精神病药物阻断多巴胺D2和/或5-羟色胺5-HT2A受体（D2R和5HT2AR）已被证明能有效缓解SZ和ASD的相关症状，因此成为主要的一线治疗手段（Jauhar等人，2022年；Lord等人，2018年；Loy等人，2017年）。虽然抗精神病药物在缓解SZ的阳性症状（如幻觉和妄想）方面有效（Mizuno等人，2020年），但在ASD中的应用主要集中在管理易怒、攻击性和重复行为上，这些行为常常对日常生活造成挑战（Hirota和King，2023年；Aishworiya等人，2022年）。然而，对抗精神病治疗的反应在不同个体间差异很大，这突显了个性化药物治疗的必要性（Plesnicar，2010年）。抗精神病药物靶向的GPCRs编码区内的基因组变异可能会改变结合亲和力和/或药物效力，从而影响下游细胞内信号通路的刺激/抑制。这些变异可能解释了治疗疗效和不良反应易感性的个体差异（Plesnicar，2010年）。因此，了解治疗反应的遗传基础有助于临床医生制定更好的用药方案，最大限度地提高治疗效果同时减少不良反应。鉴于GPCRs在ASD和SZ的病理生理学和治疗反应中越来越受到重视，有必要对现有数据进行整合，因为现有证据分散，部分研究仅关注特定受体家族，或仅关注大规模GWAS数据而不涉及GPCRs。通过关注ASD和SZ中的GPCR多态性，本系统综述旨在汇编和综合现有证据，以帮助定义共同的和独特的机制，并确定新的药物干预靶点。此外，该综述还探讨了GPCR基因变异如何影响受影响个体的不同表型表现以及对抗精神病药物的治疗反应。通过整合遗传学、神经生物学和药理学的研究成果，本综述旨在通过确定GPCRs的基因变异是否解释了它们的共同或独特致病机制来加深对这些复杂疾病的理解。

章节摘录

系统搜索与SZ和ASD相关的GPCR多态性

本系统综述遵循了系统评价和荟萃分析的优先报告项目（PRISMA）指南（Moher等人，2009年）进行。文献搜索包括了所有与SZ或ASD风险、与该疾病相关的特定表型（例如SZ的阳性症状或ASD的刻板行为）以及疗效和/或……相关的GPCR多态性的已发表和可用数据。

SZ中的GPCR风险变异

与SZ相关的GPCR基因和多态性被分为三类。第一类直接与疾病本身相关的研究，包括病例对照关联研究和家族遗传学研究。第二类研究发现了GPCR突变与疾病内在相关症状或表型的关联。第三类研究探讨了GPCR多态性对抗精神病药物的影响。

讨论

本综述旨在系统地收集和分类所有关于GPCR基因多态性对两种主要神经发育障碍（SZ和ASD）风险以及它们对患者对抗精神病药物反应影响的数据。尽管探索这些关联的研究数量不断增加，但文献中关于哪些多态性始终被涉及的发现存在显著异质性。

本研究的局限性

本系统综述存在一些局限性。最重要的限制是我们收集的研究类型存在偏见，因为只有具有显著结果的研究才被纳入分析，而那些报告非显著结果的研究被忽略了。这可能导致较大的发表偏倚，因为显著或有利的结果比非显著或不利的結果更有可能被发表。

结论

总体而言，这些发现为理解GPCR基因变异如何影响SZ和ASD的疾病风险、症状表达和治疗反应提供了有用的框架。特定GPCR家族的一致参与与每种疾病的已知神经生物学特征相符，支持了这些关联的生物学合理性。在SZ中频繁关联的GPCR基因家族包括多巴胺能、谷氨酸能和5-羟色胺能相关基因，如DRD2、DRD3、GRM3和HTR2A。

作者贡献声明

乔恩·德拉库斯塔-巴鲁蒂亚（Jon DelaCuesta-Barrutia）：撰写初稿、进行调查、进行正式分析、数据管理。 奥尔加·佩尼亚加里卡诺（Olga Pe?agarikano）：撰写和编辑、监督、方法学研究、数据管理。 阿尔弗雷多·拉莫斯-米格尔（Alfredo Ramos-Miguel）：撰写和编辑、监督、方法学研究、进行调查、进行正式分析、概念构思。 阿玛亚·M·埃尔多扎因（Amaia M. Erdozain）：撰写和编辑、撰写初稿、监督、方法学研究、资金获取、概念构思。