《Cancer Medicine》：Multigene Germline Panel Testing in Gastric Cancer Patients in a Portuguese Population
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为解决葡萄牙人群胃癌胚系致病性变异流行率与临床意义尚不明确的问题，本研究对51名经组织学确诊的胃癌患者进行了回顾性观察研究。结果显示，胚系致病或可能致病变异检出率为11.8%，涉及MLH1、MSH6、PMS2、CHEK2和BLM等基因。携带者确诊时更年轻且混合型胃癌比例更高。本研究支持在胃癌临床诊疗中整合MGPT，以发现当前标准可能遗漏的风险个体。
胃癌作为一种高发且致命的恶性肿瘤，其发生不仅与环境因素息息相关，也深受遗传因素的影响。在已知的家族聚集性胃癌中，由特定胚系（遗传自生殖细胞）突变引发的遗传性胃癌约占3%至5%。经典的遗传性弥漫性胃癌（HDGC）主要由CDH1基因突变导致。然而，随着多基因胚系Panel检测（Multigene Germline Panel Testing, MGPT）技术的发展，越来越多的研究发现，胃癌的遗传背景远比想象中复杂多样。许多患者携带着传统筛查标准之外的基因突变，例如与林奇综合征相关的错配修复基因。在临床实践中，面对一个被诊断为胃癌的患者，医生们常常思考：他/她的患病是否有遗传因素在背后推动？如果存在遗传突变，这对患者本人及其家人的未来健康管理又意味着什么？特别是，在葡萄牙这样一个胃癌发病率和死亡率持续上升的国家，本地区胃癌患者的遗传特征究竟如何，目前仍缺乏充分的描述。现有的临床遗传检测标准（如针对HDGC的筛查）可能会漏掉大量携带其他易感基因突变的个体。为了弥补这一知识空白，一项探索性的研究在葡萄牙阿尔托阿连特茹地区展开，旨在揭示当地胃癌患者胚系变异的真实情况及其临床意义。这项研究的结果最终发表在《Cancer Medicine》杂志上。
为了回答上述问题，研究人员开展了一项回顾性观察性研究。他们纳入了2020年至2025年间，在Unidade Local de Saúde do Alto Alentejo这家医疗机构确诊并接受了MGPT检测的51名胃癌患者，所有检测均在同一个经认证的实验室完成。研究采用了两种不同规模的基因Panel：15基因Panel和30基因Panel。通过检索医疗记录，研究人员收集了患者的临床、病理及生存数据，并使用统计学方法分析了胚系变异携带者与未携带者在人口学、临床及肿瘤特征方面的差异。
研究结果
3.1 患者特征
研究共纳入51名患者，诊断时的中位年龄为75岁，其中70.6%为男性。大部分患者（90.2%）患有合并症，特别是心血管疾病。有癌症家族史的患者占60.8%，其中35.5%的家族史为胃癌。在具有胃癌家族史的患者中，81.8%的家族成员患有肠型胃癌。
3.2 胃癌特征
肿瘤最常见于胃窦（25.5%）和胃体（23.5%）。按Lauren分类，肠型腺癌占主导（72.5%），其次是弥漫型（19.6%）和混合型（7.8%）。临床分期涵盖I至IV期。80.4%的患者接受了肿瘤切除手术（主要为胃大部切除术），51.0%接受了围手术期化疗。
3.3 MGPT结果
总体而言，在6名患者（11.8%）中检测到了致病性或可能致病性胚系变异。此外，在6名患者（11.8%）中发现了意义未明变异（Variants of Uncertain Significance, VUS）。未检测到CDH1基因变异。检测到的致病/可能致病变异涉及MLH1、MSH6、PMS2、CHEK2和BLM基因。具体包括MLH1（c.1409+2T>G）、MSH6（c.3261del）、CHEK2（c.592+3A>T）、MLH1 p.Ala681Thr (c.2041G>A)、BLM (c.2206dup) 和 PMS2 c.1204C>T; p(Gln402Ter)。
3.4 MGPT结果与人群特征的相关性
分析发现，携带致病/可能致病变异的患者（MGPT阳性）确诊时的中位年龄（48岁）显著低于未携带者（76岁）。在性别、体重指数、合并症、个人其他癌症病史以及癌症家族史（包括胃癌家族史）方面，两组间未发现显著差异。
3.5 MGPT结果与肿瘤特征、治疗及预后因素的相关性
在肿瘤特征方面，MGPT阳性患者与阴性患者的组织学亚型分布存在显著差异。MGPT阳性患者中肠型胃癌的比例较低（50.0% vs 75.6%），而混合型肿瘤的比例显著更高（33.3% vs 4.4%）。两组在肿瘤位置、临床分期、手术方式、化疗需求以及12个月生存率方面均未发现统计学上的显著差异。值得注意的是，在6名携带致病/可能致病变异的患者中，无一人符合林奇综合征的阿姆斯特丹II标准或修订的贝塞斯达标准。
结论与讨论
本研究在葡萄牙一个地区性医疗中心的连续胃癌患者队列中发现，近12%接受MGPT检测的患者携带胚系致病或可能致病性变异。这些变异主要涉及错配修复基因（MLH1、MSH6、PMS2），同时也包括CHEK2和BLM基因。未发现CDH1基因变异，这与HDGC相关突变在不符合特定临床标准的患者中较为罕见的证据相符，进一步印证了遗传性胃癌的基因异质性远超经典的HDGC相关基因。
研究揭示的临床病理关联具有重要意义。首先，携带致病变异的患者确诊年龄显著更轻，这支持了遗传易感性是早发性胃癌的贡献因素之一。其次，MGPT阳性肿瘤中混合型组织学亚型比例显著更高，这可能提示与特定遗传背景相关的独特肿瘤生物学行为。然而，在肿瘤分期、治疗和短期生存方面，两组未观察到显著差异。
本研究的发现具有重要的临床启示。首先，它证明了在常规临床实践中对胃癌患者进行MGPT检测的价值，因为相当一部分携带致病性变异的患者并不符合传统的临床遗传筛查标准。例如，所有携带错配修复基因（MMR）变异的患者均不符合林奇综合征的经典临床标准，这表明更广泛的胚系检测策略可能有助于识别更多风险个体及其家族成员，从而启动针对性的监测和预防措施。其次，CHEK2和BLM等基因变异的检出，凸显了胃癌遗传易感性基因谱的广度，尽管这些基因的作用尚不完全明确，有待更大规模研究确认。
当然，本研究也存在一些局限性。样本量较小、单中心回顾性设计限制了统计效能和普遍性。使用了两种不同规模的基因Panel（15基因和30基因）可能对变异检出率产生影响，尽管所有患者都至少接受了包含主要高危基因的核心15基因Panel检测。随访时间短也限制了对预后关联的分析。此外，未系统性地获得肿瘤组织的微卫星不稳定性（MSI）或错配修复蛋白免疫组化（IHC）数据，无法将胚系变异与肿瘤表型进行关联分析。
总之，这项针对葡萄牙人群的初步研究表明，相当比例的胃癌患者存在胚系致病性变异，且基因谱系多样，超越了传统的HDGC范畴。研究结果支持继续评估MGPT作为一种工具，用于识别当前临床标准可能遗漏的风险个体，并对患者管理、家族遗传咨询和监测策略产生潜在影响。未来需要更大规模、多中心的前瞻性研究来验证这些发现，阐明新兴易感基因的作用，并指导将胚系检测整合到胃癌诊疗路径中。
