《Cancer Medicine》：The Emerging Role of Tertiary Lymphoid Structures as Predictive and Prognostic Biomarkers of Immunotherapy in Cancer
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本文系统探讨了三级淋巴结构（Tertiary Lymphoid Structures, TLS）在多种实体瘤中的结构特征、与患者预后（尤其与免疫检查点抑制剂ICI响应）的关联，以及其作为预测性生物标志物的潜力。文章指出，TLS的成熟度（如具有生发中心样结构）是预测免疫治疗疗效的关键，但其功能具有肿瘤类型特异性。文末讨论了诱导TLS形成的治疗策略及当前面临的临床转化挑战，强调了标准化评估和前瞻性验证的重要性。
免疫疗法，特别是免疫检查点抑制剂（ICIs）的应用，已经改变了多种癌症的治疗格局。然而，并非所有患者都能从中获益，因此迫切需要寻找能够精准预测疗效的生物标志物。近年来，三级淋巴结构（Tertiary Lymphoid Structures, TLS）——一种在慢性炎症（包括肿瘤微环境）中异位形成的免疫细胞聚集体——正崭露头角，成为连接肿瘤免疫景观与治疗反应的关键枢纽。
三级淋巴结构的结构与发育阶段
TLS并非与生俱来，而是在非淋巴组织中“后天”形成的。它们与次级淋巴器官（如淋巴结）共享一些关键特征，比如分区的B细胞区、T细胞区，以及抗原呈递细胞，但缺乏被膜且结构更具异质性。根据发育程度，TLS可分为不同阶段：早期TLS主要表现为CD20+B细胞簇和CD3+CD4+T细胞；初级TLS则表现出更高的组织性，出现了CD21+的未成熟滤泡树突状细胞（FDCs）；而成熟的TLS则以出现CD23+的成熟FDC网络以及高内皮微静脉（HEVs）为标志。这种成熟过程并非孤立事件，它由CCL19、CCL21、CXCL13等趋化因子以及一系列黏附分子构成的精密网络所驱动，共同引导并“搭建”起这个局部的免疫“指挥部”。
TLS作为预后生物标志物的双面性
TLS与患者生存预后的关系并非一成不变，而是呈现出显著的肿瘤类型依赖性和功能背景依赖性。在非小细胞肺癌、黑色素瘤等癌种中，富含成熟TLS的肿瘤通常伴随着更高的效应免疫细胞（如细胞毒性CD8+T细胞、T滤泡辅助细胞）浸润和更“热”的免疫微环境，与更好的生存结局和更强的抗肿瘤免疫活性相关。然而，在肝细胞癌、管腔型乳腺癌等癌症中，TLS可能表现为不成熟状态，与免疫抑制性微环境和较差的预后相关联。例如，作为TLS标志物的趋化因子CXCL13，在肾癌和乳腺癌中甚至与不良预后相关。这些相互矛盾的观察结果表明，TLS的功能影响取决于其成熟度、细胞组成以及在肿瘤内的空间组织等具体特征，而不仅仅是其存在与否。
TLS作为免疫治疗疗效的预测性灯塔
在预测免疫治疗反应方面，成熟TLS的价值显得更为突出和一致。多项研究表明，在免疫治疗前，肿瘤内存在成熟的TLS（尤其是具有CD23+FDCs和生发中心样结构的TLS）与更长的无进展生存期和总生存期显著相关。例如，在软组织肉瘤中，基于B细胞相关基因特征（可反映TLS存在）筛选患者，使用帕博利珠单抗联合低剂量环磷酰胺治疗，取得了远超非选择人群的客观缓解率。研究还发现，对ICI有响应的患者，其治疗早期样本中的CD20+B细胞和TLS密度显著更高。有趣的是，成熟TLS的存在似乎能特异性地预测免疫治疗的疗效，而非化疗效果，这突显了TLS与免疫调控之间的特殊联系。
诱导TLS：从“旁观者”到“治疗靶点”
鉴于TLS在协调抗肿瘤免疫中的积极作用，科学家们正积极探索在肿瘤中诱导或增强TLS形成的治疗策略，旨在将“免疫荒漠”转化为“免疫热土”。临床前研究揭示了多种潜在途径：通过靶向淋巴毒素β受体（LTBR）通路、使用LIGHT-VTP融合蛋白或STING激动剂（如ADU S-100）来调节肿瘤血管正常化和免疫细胞招募，从而促进TLS形成。在临床层面，人乳头瘤病毒（HPV）疫苗接种被证实可在宫颈癌前病变中诱导产生具有生发中心的TLS。此外，一项针对非小细胞肺癌的研究发现，通过物理电穿孔（PEF）诱发免疫原性细胞死亡，也能触发TLS的形成。这些探索为将TLS从被动的生物标志物转变为主动的治疗靶点打开了新的大门。
挑战与未来展望
尽管前景光明，但将TLS成功转化为可靠的临床工具仍面临多重挑战。首要问题在于评估方法的标准化。目前对TLS的检测和定义存在很大差异，从简单的免疫细胞聚集体识别到复杂的多色免疫组化分析，这限制了不同研究结果之间的可比性。其次，TLS的功能具有高度异质性和背景依赖性，其在某些癌症中的促肿瘤作用提醒我们需审慎看待。再者，当前的检测方法多依赖于手术切除标本，其在穿刺活检等小样本中的可靠性和代表性仍需验证。未来，我们需要在统一TLS评估标准、深入解析其在不同肿瘤微环境中的动态功能，以及开发无创监测手段等方面持续努力，以充分释放TLS在精准肿瘤免疫治疗中的巨大潜力。
