《Tissue and Cell》：Advances in endoplasmic reticulum stress response in immune-associated skin diseases: Mini-review
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本文综述内质网应激（ERS）及未折叠蛋白反应（UPR）在免疫相关皮肤病（如银屑病、白斑风和系统性红斑狼疮）中的分子机制，探讨其作为潜在治疗靶点的价值。
谭明毅|王颖|李柏欣|吴丽莎
中南大学湘雅医院皮肤科，中国长沙，410078
摘要
皮肤保护身体免受外部过敏原和病原体的侵害。皮肤生理状态的紊乱是许多与免疫相关的皮肤疾病的特征，在银屑病、白癜风和系统性红斑狼疮（SLE）等病症中尤为明显。内质网（ER）是细胞内的一个关键细胞器，负责蛋白质的合成、修饰和折叠等功能。内质网应激（ERS）是一种细胞内的应激状态，通常由异常的蛋白质合成或环境变化引起。缺血、缺氧和氧化应激等各种刺激都可能引发ERS，导致新合成的蛋白质错误折叠，并激活未折叠蛋白反应（UPR）。新兴证据表明，UPR信号通路在多种生理过程中发挥着重要作用，不仅包括蛋白质折叠的稳态调控，还涉及多种与免疫相关的皮肤疾病的发病机制。本文总结了ERS和UPR在这些免疫相关皮肤疾病中的潜在作用，旨在探讨这些疾病中ERS反应的机制，为进一步研究提供有价值的见解。理解UPR激活和ERS的分子机制可能成为免疫相关皮肤疾病药物发现和创新治疗策略的新靶点。
引言
内质网（ER）是细胞内的一个关键细胞器，在维持多种细胞生物过程中起着关键作用，包括细胞质钙的调节、脂质合成和糖蛋白合成（Schwarz和Blower，2016）。ER主要负责细胞蛋白质的合成、修饰和折叠。当细胞因缺氧、营养缺乏和氧化应激等生理或病理刺激而出现异常蛋白质合成和折叠时，会导致内质网应激（ERS）（Oakes和Papa，2015）。ERS通过激活未折叠蛋白反应（UPR）信号通路来调节细胞损伤修复，促进细胞适应，并可能引发细胞凋亡（Hetz等，2015）。UPR的激活旨在通过加强保证ER中蛋白质生物合成效率和准确性的机制来恢复稳态（Wang和Kaufman，2016）。然而，当ERS稳态调节失败时，UPR可能会向促凋亡方向发展（Wang和Kaufman，2016）。因此，ERS的异常与多种疾病的发展密切相关。UPR的激活可能导致肝细胞凋亡、炎症、肝纤维化和肝细胞癌（Ajoolabady等，2023；Lebeaupin等，2018；Zhang等，2022）。在神经系统中，UPR的激活可导致神经元凋亡、蛋白质聚集和其他病理变化，加速帕金森病、阿尔茨海默病和亨廷顿病等神经疾病的进展（Merighi和Lossi，2022）。心肌细胞中UPR的异常激活会影响其存活和功能，促进缺血性心脏病、心肌病和动脉粥样硬化的发生（Ren等，2021）。此外，肿瘤细胞的异常增殖使其暴露于异常蛋白质合成和缺血-缺氧等环境压力下，从而引发ERS激活。这种激活参与调节细胞周期、凋亡以及其他影响肿瘤细胞增殖的通路（Yang等，2022；Chen和Cubillos-Ruiz，2021）。
皮肤作为身体的主要天然屏障，会接触到多种内部和外部环境因素，这些因素可能影响其健康（Gravitz，2018）。研究表明，紫外线辐射和极端温度等刺激可通过引发ERS促进酒渣鼻的发展（Melnik，2014）。外部因素如缺血和缺氧也会影响表皮角质形成细胞，导致UPR信号通路的激活和自身抗体的产生（Wiersma等，2015）。最近的研究强调了ERS反应在银屑病、白癜风和系统性红斑狼疮等免疫相关皮肤疾病发病机制中的作用（Mogilenko等，2019；Jadeja等，2021；Lee等，2015）。本文旨在探讨这些免疫相关皮肤疾病中ERS反应的机制，为进一步研究提供有价值的见解。
内质网应激与未折叠蛋白反应（UPR）
当内质网稳态受到内部和外部因素的干扰时，大量新合成的未折叠蛋白质会在内质网中积累。为了应对这种应激，细胞发展出一系列保护机制，即UPR（Xiong等，2023），它包括三个主要的信号通路：双激酶/内切核糖核酸酶依赖性肌醇-需求酶1α（IRE1α）、PKR样内质网驻留激酶（PERK）和激活转录因子（ATF6）（Hetz等）
UPR与银屑病
银屑病是一种慢性自身免疫性皮肤疾病，全球患病率在0.09%到11.4%之间（世界卫生组织，2016）。其临床表现主要涉及皮肤和关节病变。皮肤病变通常表现为红斑、银白色鳞屑和角质层增厚。关节症状可能表现为银屑病关节炎，特征包括关节肿胀、疼痛和活动受限等
结论
ERS和UPR在银屑病、白癜风和系统性红斑狼疮等免疫相关皮肤疾病的发展中起着重要作用。然而，不同UPR分支如何导致免疫失调和组织损伤的具体分子机制尚未完全明确。未来的研究需要探讨UPR信号通路在不同类型免疫细胞中的调控机制及其在疾病不同阶段的作用
缩写
ER：内质网；ERS：内质网应激；UPR：未折叠蛋白反应；IRE1α：肌醇-需求酶1α；PERK：PKR样内质网驻留激酶；ATF6：激活转录因子6；GRP78：葡萄糖调节蛋白78（也称为BiP，结合免疫球蛋白蛋白）；XBP1：X-box结合蛋白1；XBP1s：剪接后的XBP1；eIF2α：真核起始因子2α；ATF4：激活转录因子4；CHOP：C/EBP同源蛋白；RIDD：受调控的IRE1依赖性降解
资金来源
本研究得到了中国国家自然科学基金（项目编号：82273507；81673046）的支持
作者贡献声明
王颖：数据整理。李柏欣：方法学研究。吴丽莎：写作、审稿与编辑、概念构思。谭明毅：写作、审稿与编辑、初稿撰写、概念构思。
致谢
不适用
伦理审批和参与同意
不适用。
出版同意
不适用。
利益冲突
作者声明没有利益冲突。
