《Vaccine》：Immunogenicity and safety of higher-dose cell-based adjuvanted quadrivalent influenza vaccines: Combined results of randomised, controlled dose-finding and dose-confirmation studies
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为解决老年人群因免疫衰老对流感疫苗应答不足的问题，本研究通过两项随机对照试验，评估了不同抗原与MF59佐剂剂量的细胞基质四价流感疫苗(aQIVc)。结果显示，aQIVc[45,2×]（含45 μg HA及2倍标准MF59）相较于标准剂量非佐剂疫苗(QIVc[15,0×])，对所有疫苗株均表现出优效性免疫应答，且安全性良好。该研究为开发新型高效增强型流感疫苗提供了关键依据。
每年，流感在全球造成数百万重症病例和数十万死亡，对公共卫生构成持续威胁。而年龄≥50岁的人群，特别是≥65岁的老年人，由于免疫系统功能随年龄增长而下降（即“免疫衰老”），面临更高的重症流感风险和更差的疫苗应答效果。传统的基于鸡蛋生产的季节性流感疫苗，还存在一个潜在缺陷：疫苗病毒在适应鸡胚生长过程中可能发生“鸡蛋适应性突变”，导致最终疫苗株与当年实际流行的病毒株不匹配，从而影响疫苗的保护效果。此外，现有获批的季节性流感疫苗中，尚无一种能同时结合细胞基质生产（避免鸡蛋适应性问题）、佐剂应用（如MF59，可增强免疫反应）和高抗原剂量这三种已被证实能提升免疫应答的策略。那么，能否将这三种优势“强强联合”，打造一款针对老年人群的“超级”流感疫苗呢？这正是研究人员试图解答的问题。
为了寻找针对≥50岁人群的MF59佐剂细胞基质四价流感疫苗的最优配方，研究人员开展了两项II期、观察者设盲、多中心研究。剂量探索研究招募了来自澳大利亚、新西兰、南非和菲律宾的参与者，测试了七种不同抗原（15, 30, 45 μg HA/株）和佐剂（1×, 2×, 3× MF59）组合的aQIVc。剂量确认研究则在美国进行，重点比较了从探索研究中筛选出的两个有前景的高剂量配方与对照组。研究的主要目标是评估接种后28天的免疫原性，并通过监测不良事件评估安全性。
研究结果
3.1. 研究V201_01（剂量探索研究）
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3.1.2. 免疫原性：总体而言，针对所有四种流感病毒株（A/H1N1, A/H3N2, B/Yamagata, B/Victoria），几何平均滴度比随着HA抗原和MF59佐剂剂量的增加呈上升趋势。当HA剂量达到45 μg时，将MF59剂量从2倍增加到3倍并未引起免疫反应的进一步升高。aQIVc[45,1×]和aQIVc[45,2×]对所有四种毒株的GMT比均大于1.0。
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3.1.3. 安全性：接种后1-7天内征集性不良事件的发生率，在aQIVc[30,3×]和aQIVc[45,3×]组最高，在非佐剂对照QIVc[15,0×]组最低。大多数征集性不良事件为轻度或中度。严重（3级）征集性不良事件的比例在所有疫苗组中均较低。非征集性不良事件、严重不良事件及其他安全性事件的发生率在各组间无明显安全信号。
3.2. 研究V201_07（剂量确认研究）
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3.2.2. 免疫原性：接种后29天的免疫应答数据显示，免疫反应随着HA剂量增加和MF59剂量增加总体呈上升趋势。aQIVc[45,2×]与QIVc[15,0×]相比，对所有四种毒株的调整后GMT比（范围1.27至1.86）均显示统计优效性（95% CI下限>1.0）。与仅含高抗原但无佐剂的QIVc[45,0×]相比，aQIVc[45,2×]对A/H1N1、A/H3N2和B/Yamagata也显示优效性，对B/Victoria为非劣效。趋势分析表明，增加MF59剂量对所有四种毒株的GMTs均产生正向影响，其中对三种毒株的影响具有统计学显著性。
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3.2.3. 安全性：征集性不良事件发生率在aQIVc[45,2×]组最高（71.1%），在QIVc[15,0×]组最低（50.4%），大多数为轻度或中度。严重征集性不良事件比例低。治疗期内非征集性不良事件发生率在各组间相似，无明确安全信号。
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3.3. 年龄亚组分析：免疫原性结果在50-64岁和≥65岁两个年龄组中基本相似。各疫苗组中，50-64岁年龄组的征集性反应发生率高于≥65岁年龄组。
研究结论与重要意义
综合两项研究的结果，aQIVc[45,2×]（含45 μg HA/株和2倍标准MF59佐剂）在所有测试配方中诱导了最高的免疫应答。在剂量确认研究中，与标准非佐剂疫苗相比，它对所有四种疫苗株均表现出统计优效性；与仅含高抗原的非佐剂疫苗相比，对三种毒株也显示优效性。两项研究均未发现值得关注的安全性信号，所有不良事件大多为轻至中度，严重事件罕见。
这项研究的重要意义在于首次成功将细胞基质生产、高抗原剂量和MF59佐剂这三种增强免疫的策略整合于单一流感疫苗配方中，并明确了aQIVc[45,2×]为最优组合。这为开发用于≥50岁人群的新型高效增强型流感疫苗奠定了坚实的II期临床证据基础。该配方不仅有望为免疫衰老的老年群体提供更优保护，其细胞基质生产技术避免了鸡蛋适应性突变，可能提供与流行株更匹配的抗原；同时，相对于某些需要4倍抗原（60 μg HA）的现有高效疫苗，该配方在达到强免疫应答的同时可能具有“抗原节约”潜力，这在 pandemic 情景下尤为重要。基于这些积极结果，aQIVc[45,2×]已被选定进入进一步的III期临床研究进行验证。这项研究成果已发表在疫苗学专业期刊《Vaccine》上，为应对老龄化社会下的流感疾病负担提供了新的解决方案。
