《Vaccine: X》：Active surveillance of adverse events following immunisation in children: pre, during and post COVID-19 pandemic
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为评估COVID-19大流行对儿童疫苗安全性的影响，新加坡学者利用哨点医院电子健康记录，开展了一项跨越2013-2023年的主动监测研究，比较了新冠与儿童常规疫苗接种后不良事件（AEFI）的发生率与类型。结果显示，儿童常规疫苗整体安全性良好，而新冠疫苗接种相关的胸痛、心肌炎/心包炎、阑尾炎风险增高。这为完善大流行背景下的疫苗安全性主动监测体系提供了宝贵数据。
疫苗被誉为预防疾病最经济有效的公共卫生干预措施之一。然而，任何医疗产品都不可能绝对安全，疫苗接种后也可能发生罕见的严重不良事件，这被称为“免疫接种后不良事件”（Adverse Events Following Immunisation, AEFI）。在疫苗上市前的大规模三期临床试验中，由于样本量有限，往往难以发现那些发生率极低的罕见AEFI。同时，孕妇、免疫功能低下者等特殊人群在临床试验中常常被排除在外，导致对其安全性的了解存在空白。因此，药品获批上市后，建立持续、高效的安全性监测系统至关重要。这不仅是确保公共健康的重要防线，也是维持公众对疫苗接种计划信心的关键所在。
在新冠大流行的特殊时期，这一挑战尤为突出。各国以史无前例的速度开发和部署了新冠疫苗，但关于其在儿童和青少年等脆弱群体中的安全性数据相对缺乏。人们既担心新冠病毒本身对儿童健康的威胁，也忧虑新疫苗可能带来的未知风险。新加坡KK妇女儿童医院与卫生科学局合作建立的哨点主动监测系统，恰如其时地发挥了“安全雷达”的作用。这项发表在《Vaccine: X》上的研究，系统回顾了2013年至2023年这11年间儿童疫苗的主动监测数据，并将新冠大流行前、中、后期进行对比，同时首次详细分析了新加坡儿童接种新冠疫苗后的不良事件情况。这项研究不仅描绘了长期监测下的疫苗安全图景，也评估了紧急状态下快速部署的新疫苗在儿童中的安全性表现，为全球应对未来大流行、优化疫苗安全监测体系提供了重要的区域经验。
为了完成这项大规模回顾性监测研究，研究人员采用了几个关键技术方法。首先，是建立了基于医院的主动监测模型。研究团队在新加坡KK妇女儿童医院设立了哨点，该医院是新加坡最大的儿科专科医院，处理了全国超过50%的儿科急症住院病例，确保了数据的代表性和覆盖面。其次，他们采用了多源头病例识别策略。每日，研究人员会人工筛查医院的电子健康记录，根据入院诊断和年龄识别可能与AEFI相关的住院病例。同时，每月会从医院病案数据库中，基于国际疾病分类第十版临床修订（ICD-10-CM）的诊断代码，提取特定的AEFI病例，以防漏报。最后，是严谨的因果关系评估。一个由儿科医生、监管专家和临床流行病学家组成的多学科小组，会审查每个被识别出的病例，根据世界卫生组织-乌普萨拉监测中心的标准，对疫苗接种与不良事件之间的因果关系进行评估，并将其分类为“确定的”、“很可能的”、“可能的”、“不太可能的”或“无关的”，其中前三类被合并为“可能及以上”，纳入主要分析。
研究结果
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总体发现：监测规模与不良事件率
在2013年1月至2023年12月期间，研究共筛查了326,780例住院记录。其中，3429名儿童因疑似AEFI被评估，2863例（83.5%）被归类为“可能及以上”相关。具体来看，儿童常规疫苗的AEFI年发生率在大流行前（2013-2019年）和大流行后（2023年）为每1000剂0.26-0.33例，而在大流行期间（2020-2022年）则显著降低至每1000剂0.11-0.17例。相比之下，新冠疫苗的AEFI率在2021年和2022年分别为每1000剂0.77例和0.48例，高于同期儿童常规疫苗的比率。
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患者特征与事件特征
接种儿童常规疫苗后发生AEFI的儿童，年龄中位数为1岁，95%在5岁以下；而接种新冠疫苗后发生AEFI的儿童，年龄中位数为13岁，99%在5-17岁，这与不同疫苗的推荐接种年龄相符。在两类疫苗中，男性报告的AEFI比例均略高。从发病时间看，儿童常规疫苗相关AEFI的中位间隔时间为16天，而新冠疫苗相关AEFI的中位间隔时间仅为2天，这主要由于新冠疫苗最常见的AEFI是非特异性胸痛，往往在接种后短期内发生。
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具体疫苗与常见不良事件
研究详细列举了与各种疫苗相关的常见AEFI。对于儿童常规疫苗，最常见的不良事件包括：卡介苗（Bacilli-Calmette-Guérin, BCG）接种后的区域淋巴结炎、麻疹-腮腺炎-风疹（Measles-Mumps-Rubella, MMR）疫苗相关的热性惊厥，以及五联疫苗（5-IN-1，含白喉、破伤风、百日咳、脊髓灰质炎和b型流感嗜血杆菌）和肺炎球菌结合疫苗（Pneumococcal Conjugate Vaccine, PCV）相关的无热性惊厥。此外，川崎病、血小板减少症、疫苗突破性感染等也偶有报告。对于新冠疫苗，最常见的AEFI是非特异性胸痛（占63%），其次为晕厥、阑尾炎、无热性惊厥、心悸以及心肌炎/心包炎。
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时间趋势与特殊发现
对特定疫苗AEFI率的长期监测显示，PCV、5-IN-1和乙肝疫苗（HEPB）的AEFI率在研究期间未见明显变化。MMR疫苗的AEFI率在2017和2018年有短暂升高，主要源于当时热性惊厥报告增多。卡介苗的AEFI率从2013-2022年间的每1000剂0.7-1.9例，显著上升至2023年的每1000剂2.8例，但研究发现，这一增长主要归因于2023年将门诊外科中心纳入监测后发现了更多注射部位反应和化脓性淋巴结炎病例，若排除这部分，其发生率与往年相当。对于新冠疫苗，由于公众对心肌炎/心包炎风险的认知提高，大量儿童因胸痛入院，但多数最终诊断为无生化或影像学证据的非特异性胸痛。通过进一步分析，研究确认了新冠mRNA疫苗接种与心肌炎/心包炎及阑尾炎风险的增加存在关联，但在无热性惊厥方面未发现风险增高。新诊断的糖尿病、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病病例，经评估其发生率在背景发病率范围内。
研究结论与重要意义
这项跨越11年的研究，通过对新加坡KK妇女儿童医院哨点监测数据的深入分析，为儿童疫苗的安全性提供了有力的循证支持。研究核心结论是，儿童常规疫苗在长期监测中未发现新的安全性问题，其AEFI发生率极低，且绝大多数患儿都能完全康复，无长期后遗症，也没有死亡病例被确定与疫苗接种“可能及以上”相关。这无疑为儿童国家免疫规划（NCIS）的持续开展注入了信心。研究同时客观指出，新冠mRNA疫苗在青少年中与心肌炎/心包炎及阑尾炎的风险增加存在关联，但绝大多数相关事件为轻微或中度，且预后良好。这一发现与全球其他研究结果相互印证，为风险沟通和临床管理提供了重要依据。
该研究的价值远超具体数据的呈现。首先，它证实了医院为基础的主动哨点监测模式在疫苗安全警戒中的巨大作用。相较于被动自发报告系统，主动监测能更全面、系统地捕捉不良事件，尤其在重大公共卫生事件（如新冠大流行）期间，能够快速识别和评估潜在安全信号，为监管机构的科学决策提供即时、高质量的数据支持。其次，研究揭示了非药物干预措施（如社交距离、佩戴口罩）对传染病传播的广泛影响，这不仅降低了新冠传播，也减少了其他呼吸道病毒性疾病，进而可能间接导致大流行期间与感染相关的AEFI（如惊厥）报告减少。这一发现提示，在评估疫苗安全性时，需充分考虑同期流行病学背景的复杂影响。
最后，这项研究为其他资源有限的国家提供了一个可借鉴的疫苗安全主动监测范例。通过有效整合医院电子病历、国家免疫登记系统和多学科专家评估，该模型以相对集约的资源实现了对高风险人群（儿童）的高质量、持续性安全监测。展望未来，随着大规模关联数据库等新技术的应用，疫苗安全监测的效率和精度将进一步提升，但以临床为中心的哨点监测，因其在病例验证、机制探索和信号早期识别方面的独特优势，仍将是国家疫苗安全体系中不可或缺的基石。
