《Vaccine》：Impact of simultaneous administration on immune responses to vaccines routinely recommended for use during pregnancy: A targeted literature review
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本文综述了孕期同时接种多种疫苗对免疫应答影响的最新研究，重点分析了流感、Tdap、COVID-19、RSV疫苗同时接种与序贯接种或单独接种的免疫原性数据。研究发现，大多数疫苗组合同时接种时免疫应答无显著差异，但百日咳疫苗（Tdap）与其它疫苗同时接种时，对部分百日咳抗原（尤其是PRN）的抗体应答可能出现降低，但其临床意义尚不明确。文章强调了同时接种在提高疫苗覆盖率、优化实施效率方面的显著优势，并呼吁未来研究更多关注孕产妇及婴儿群体的临床数据。
引言：孕期免疫接种的现状与挑战
母亲免疫接种（即在怀孕期间接种疫苗）是预防孕妇、婴儿或两者因传染病发病和死亡的重要公共卫生工具。数十年来，含破伤风成分的疫苗和灭活流感疫苗（IIV）已在许多情况下被推荐在孕期使用。过去十年，含百日咳成分的疫苗（例如破伤风、白喉和无细胞百日咳疫苗[Tdap]）已变得越来越常规。随着COVID-19疫苗（2021年）、呼吸道合胞病毒疫苗（2023年）的推荐，以及B族链球菌和巨细胞病毒疫苗的持续开发，孕期免疫的格局正在扩大。随着孕期获得许可和常规推荐使用的疫苗数量不断增加，了解这些疫苗的最佳接种计划至关重要，目标是在不影响安全性、免疫原性或有效性的前提下，最大限度地简化实施。
“同时接种”是指在同一次医疗接触中间隔接种不同的疫苗产品，它可以支持高效实施，最大限度地减少错过疫苗接种的机会，尤其是在产前护理机会有限的环境和人群中提高接种率。然而，关于母亲疫苗同时接种与序贯接种（即在怀孕期间不同的医疗接触/不同天数接种两种或多种不同的产品）相比，其免疫应答的差异尚未有全面的综述。鉴于Tdap和RSV疫苗的推荐接种孕周范围存在重叠，这一点尤为重要。
方法：针对性文献回顾的路径
为了填补这一证据空白，本研究进行了一项针对性文献综述，总结了截至2025年针对孕期常规推荐的疫苗组合（流感、含破伤风和/或百日咳、COVID-19和RSV疫苗）在同时接种、序贯接种或单独接种时的现有免疫原性数据。
研究者检索了PubMed和Embase数据库，时间范围限于2000年1月至2025年2月发表的英文研究，旨在寻找报告母亲疫苗与至少另一种疫苗同时接种时免疫应答的研究。研究纳入标准包括：年龄在14-49岁之间的女性和男性参与者，报告了至少一种目标疫苗免疫应答的干预性和观察性研究。排除标准包括：未报告任何母亲疫苗免疫原性终点的研究，或仅包含<14岁或≥50岁人群的研究。最终，有35项研究被纳入综述。
研究结果概览：疫苗组合与应答模式
在纳入的35项研究中，大多数评估了流感疫苗和COVID-19疫苗（n=13）或Tdap疫苗和脑膜炎球菌结合疫苗（n=9）的同时接种；只有四项研究评估了RSV疫苗。值得注意的是，仅有一项研究报告了孕妇的免疫学结果。参与者年龄范围很广（9-88岁），但研究汇总统计表明，纳入的人群基本代表了我们的目标年龄范围（18-44岁）。
关键发现分述
1. 流感疫苗与Tdap疫苗
有三项研究评估了Tdap和IIV的同时接种。所有研究均报告了对流感、白喉和破伤风成分的抗体应答非劣效（或在未定义非劣效性时具有可比性），而其中两项（66%）报告对至少一种百日咳成分的抗体应答降低。具体来说，当Tdap与流感疫苗同时接种时，针对百日咳毒素、丝状血凝素、百日咳菌毛抗原的应答通常能达到非劣效标准，但针对百日咳粘附素的应答往往未能达到非劣效标准。
2. 流感疫苗与COVID-19疫苗
在13项评估IIV/RIV和COVID-19疫苗同时接种的研究中，结果显示存在不一致性：四项研究报告所有评估的疫苗成分在同时接种时均满足非劣效标准；三项研究报告仅对至少一种流感成分的应答降低（主要涉及B/Yamagata谱系，该谱系自2020年3月以来已无确认检出）；五项研究报告仅对至少一种SARS-CoV-2成分的应答降低（主要是抗刺突蛋白[S]抗体）；一项研究报告对流感成分和SARS-CoV-2成分的抗体应答均降低。尽管存在未达到非劣效标准的情况，但所有研究的作者均报告，无论采用何种接种策略，针对流感和SARS-CoV-2的抗体应答都是强劲的，其临床相关性可能微乎其微。
3. 流感疫苗与RSV疫苗
两项研究评估了IIV和RSV疫苗的同时接种。结果显示，针对RSV A和RSV B的抗体应答不受同时接种的影响。然而，当RSV疫苗与流感疫苗同时接种时，流感血凝素抑制抗体滴度有降低趋势，但仅在RSVpreF（120 μg不含Al(OH)3佐剂）与特定流感株（B/Victoria）同时接种时差异显著。非佐剂的120 μg RSVpreF制剂随后在美国、欧盟等地被许可并推荐用于孕期。
4. Tdap疫苗与RSV疫苗
两项研究评估了Tdap和RSV疫苗的同时接种。针对RSV、破伤风和白喉成分的抗体应答是非劣效的（或在未定义非劣效性时具有可比性）；两项研究均报告对百日咳成分的应答降低。其中一项研究发现，尽管在同时接种后针对百日咳抗原的抗体应答大幅增加，但针对丝状血凝素、百日咳粘附素和（在较小程度上）百日咳毒素的应答未能达到非劣效标准。
5. 其他疫苗组合
一项研究评估了流感疫苗与脑膜炎球菌结合疫苗的同时接种，发现除血清群C外，所有流感抗原和脑膜炎球菌血清群A、W-135、Y的应答均满足非劣效标准。十三项研究评估了Tdap与一种或多种非孕期常规推荐疫苗（登革热、HPV、IPV和/或脑膜炎疫苗）的同时接种。在七项研究中，所有疫苗成分的抗体应答在同时接种时均满足非劣效标准。在六项研究中，当Tdap与脑膜炎球菌结合疫苗4和/或HPV疫苗同时接种时，报告了对至少一种百日咳抗原的应答降低。百日咳粘附素最常受到影响。
讨论：解读差异与弥合证据鸿沟
本综述结果显示，大多数重要的母亲疫苗接种的免疫应答不因接种策略而异，但当Tdap疫苗与其他疫苗同时接种时，对某些百日咳成分（尤其是百日咳粘附素）的抗体应答可能会降低。这与之前的两篇综述结果一致。在评估Tdap的18项研究中，有11项（61%）报告对至少一种百日咳成分的应答降低，其中百日咳粘附素最常受影响，百日咳毒素受影响最小。
尽管数据显示当Tdap疫苗与其他疫苗同时接种时抗体应答可能降低，但世界卫生组织和许多国家的咨询小组并不反对在孕期或非孕期同时接种Tdap和其他疫苗。支持这些建议的理由包括：首先，即使没有既定的百日咳血清学保护关联，母亲免疫已知能为婴儿提供保护。即使与序贯接种相比相对降低，同时接种后的总体百日咳抗体水平仍然很高。其次，经胎盘转移是主动的、负荷性的过程，如果疫苗接种与分娩之间有足够的时间允许抗体进行强有力的经胎盘转移，婴儿体内更高的抗体水平可以有效抵消母亲较低的应答。第三，在同时接种背景下最常受影响的百日咳抗原是百日咳粘附素。考虑到目前百日咳粘附素阴性的百日咳博德特菌在多数环境中近乎普遍流行，针对百日咳粘附素特异性应答的降低可能对保护免受当前流行的致病菌株影响有限。相反，被认为对预防百日咳博德特菌感染功能最重要的抗原——百日咳毒素的应答似乎受影响最小。
对于其他抗原的研究通常发现，同时接种对免疫原性的影响有限；在观察到差异的地方，其临床相关性尚不清楚。关于流感和COVID-19疫苗同时接种观察到的免疫应答差异，所影响的抗原并不一致，且部分研究未定义非劣效性。尽管未达到非劣效标准，但所有研究的作者均报告，无论接种策略如何，抗体应答都是强劲的。
未来的研究方向与数据缺口
本综述揭示了几个未来研究应解决的数据缺口：首先，针对育龄女性，尤其是孕妇的研究很少。只有一项研究直接评估了孕妇的免疫原性，且其为观察性研究，仅汇总报告了百日咳结果。其次，文献检索未发现任何评估破伤风类毒素或破伤风-白喉疫苗同时接种的研究。在低收入和中等收入国家，更多地使用破伤风类毒素或破伤风-白喉疫苗，未来的研究应评估同时接种对这些疫苗免疫原性的影响。第三，需要进一步了解Tdap与其他疫苗同时接种后百日咳应答降低的原因和相关性，特别是在怀孕这一独特背景下，因为孕妇的生理和免疫变化是独特的。
此外，评估母亲疫苗应答仅通过免疫球蛋白G滴度可能提供了不完全的免疫原性衡量标准。免疫球蛋白G应答通常被强调，因为免疫球蛋白G的经胎盘转移是新生儿保护的关键生物学机制，但它并未捕捉到决定孕妇免疫质量、广度和持久性的细胞介导反应，也未考虑通过母乳可能赋予婴儿的额外免疫益处。
结论：权衡利弊，优化策略
现有数据支持流感疫苗和RSV疫苗可以与Tdap、COVID-19和其他疫苗在孕期同时接种，而不会影响免疫应答。重要的是，虽然百日咳成分疫苗与其他疫苗同时接种通常会导致百日咳抗体应答降低，但抗体水平仍然很高，且应答降低的临床相关性（如果有的话）仍然未知。未来的研究应在怀孕这一独特背景下评估这些免疫学相互作用，这一目标最好通过合乎伦理地将孕妇及其婴儿纳入临床和观察性研究来实现。
尽管存在这些不确定性，同时接种的方案优势是明确的：同时提供多种疫苗可以减少错过疫苗接种的机会，提高疫苗覆盖率，增加婴儿受到保护的病原体数量，同时减少因额外就诊带来的物流、医疗系统和患者层面的负担。随着更多疫苗被推荐在孕期使用，在产前护理机会有限的环境中，同时接种可能特别有价值，因为在这些环境中，将疫苗接种与其他服务相结合已被证明可以提高疫苗的接种率和产前护理计划的依从性。在继续研究潜在免疫应答降低及其任何临床相关性的同时，利用这些优势将是优化母亲免疫策略的关键。
