《Nature Medicine》：Glucagon-like peptide-1 receptor agonists for major cardiovascular and kidney outcomes in type 1 diabetes
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本研究针对1型糖尿病患者心血管和肾脏事件风险高、缺乏有效预防策略的临床痛点，利用国家电子健康记录数据，通过目标试验模拟方法，评估了启动GLP-1RA治疗对主要不良心血管事件和终末期肾病风险的影响。结果表明，GLP-1RA起始治疗与MACEs和ESKD风险显著降低相关，且未增加DKA或严重低血糖风险，为1型糖尿病患者的心肾保护提供了重要的新证据。
在糖尿病的管理版图中，1型糖尿病一直是个独特而严峻的挑战。与更常见的2型糖尿病不同，1型糖尿病通常在年轻时发病，患者终生依赖胰岛素治疗。然而，即便血糖控制得到改善，这类患者罹患心血管疾病和慢性肾脏病的风险仍然显著高于非糖尿病人群。数据显示，到中年时，高达31%的1型糖尿病患者会发生主要不良心血管事件，7%会进展至终末期肾病。传统心肾危险因素的管理在1型糖尿病中远未达标，例如在美国，仅20-30%的患者能达到推荐的血糖控制目标。因此，为这一高危人群寻找新的心肾事件预防策略，是临床上一项迫切的需求。
近年来，胰高血糖素样肽-1受体激动剂在2型糖尿病、肥胖及动脉粥样硬化性心血管疾病患者中展现出了明确的心血管和肾脏获益，已成为相关指南推荐的核心药物。然而，具有里程碑意义的心肾结局临床试验均将1型糖尿病患者排除在外。关于GLP-1RA在1型糖尿病中的应用，证据多局限于关注血糖控制和体重减轻等替代终点的小型、短期随机对照试验或观察性研究。早期两项试验曾报告利拉鲁肽可能增加症状性低血糖和伴有酮症的高血糖风险，引发了对其安全性的担忧。在1型糖尿病人群中开展以硬终点（如心梗、心衰、肾衰竭）为主要结局的随机对照试验极具挑战，因为该人群相对年轻，事件发生率低，需要极长的随访时间。事实上，迄今为止尚无任何随机对照试验评估过1型糖尿病中预防主要不良心血管事件或终末期肾病的疗法。这种关键临床证据的缺乏，使得医生在为1型糖尿病患者考虑使用GLP-1RA时缺乏长期疗效和安全性的高级别证据支持。
为了填补这一知识空白，一项发表在《自然·医学》上的研究另辟蹊径，采用了一种名为“目标试验模拟”的创新方法。这种方法将随机对照试验的设计原则应用于观察性数据，能够在无法或难以进行传统随机试验时，提供接近随机试验质量的因果推断证据。研究团队利用来自美国Optum实验室数据仓库的全国性、去识别化电子健康记录数据，开展了一项大规模的模拟靶向试验，旨在评估在1型糖尿病患者中起始GLP-1RA治疗的长期有效性和安全性。
研究的主要技术方法包括：1. 目标试验模拟框架：在2013年1月至2024年3月期间，逐月模拟了135个目标试验，构建了包含174,678名1型糖尿病患者的队列，共贡献了6,092,537个“人-试验”数据点，以消除 immortal time bias 并最大化统计效能。2. 研究人群与数据处理：使用已验证的算法从电子健康记录中识别1型糖尿病患者，并提取丰富的基线特征，包括人口统计学、生命体征、实验室检查、合并症及用药情况等。3. 统计分析策略：采用倾向评分重叠加权法平衡GLP-1RA起始组与非起始组之间广泛的基线特征，以模拟随机分组的效果。使用加权的Kaplan-Meier曲线和Cox比例风险模型来估计风险差异和风险比。
研究结果
主要结局：心肾事件风险显著降低
在意向性治疗分析中，启动GLP-1RA治疗与主要不良心血管事件风险降低显著相关。Kaplan-Meier曲线在1.5年后开始分离并持续分化。5年时，GLP-1RA起始组的主要不良心血管事件风险为4.3%，而非起始组为5.0%，风险差为-0.7%，风险比为0.85。同时，GLP-1RA起始也与终末期肾病风险降低相关，5年风险分别为1.6% vs. 1.9%，风险差为-0.3%，风险比为0.81。
次要结局：心衰、肝病风险降低，体重减轻更显著
在次要结局分析中，GLP-1RA起始治疗与因心衰住院的风险降低相关。同时，也与主要不良肝脏事件的风险降低相关。此外，起始GLP-1RA治疗的患者实现5%、10%和15%体重减轻的可能性显著更高。
安全性结局：未增加DKA与严重低血糖风险
在安全性方面，与未起始治疗相比，起始GLP-1RA并未增加因糖尿病酮症酸中毒或严重低血糖住院的风险。胃肠道不良事件在GLP-1RA起始者中更为常见，但风险差异无统计学意义。
亚组与敏感性分析：结果稳健一致
在探索性亚组分析中，GLP-1RA起始与较低的主要不良心血管事件、终末期肾病和主要不良肝脏事件风险以及更大的体重减轻之间的关联，在不同年龄组和不同基线糖化血红蛋白水平亚组中均表现一致。在按方案分析和一系列敏感性分析中，结果与主要分析保持一致。使用交通事故作为阴性对照结局进行评估，未发现两组间存在显著差异。
结论与意义
这项大规模的目标试验模拟研究证实，在1型糖尿病人群中，起始GLP-1RA治疗与主要不良心血管事件和终末期肾病的风险显著降低相关，且未增加糖尿病酮症酸中毒或严重低血糖的风险。这些关联在不同年龄和血糖控制水平的亚组中保持一致。
研究观察到的主要不良心血管事件和终末期肾病风险降低幅度，与在2型糖尿病试验中观察到的效果相当。尽管GLP-1RA在1型糖尿病中观察到的体重减轻效应小于2型糖尿病，但其心肾获益程度相似，提示其保护作用可能部分独立于减重，涉及改善炎症、胰岛素敏感性、内皮功能和减少血小板聚集等多重机制。本研究的安全性发现与近期使用持续葡萄糖监测和自动胰岛素输送系统的试验结果一致，反映了糖尿病诊疗技术的进步以及对胰岛素剂量调整理解的深化，有助于在实践中更安全地应用GLP-1RA。
此外，研究还发现了GLP-1RA对降低心衰住院风险和主要肝脏不良事件风险的潜在益处，这对于同样面临心衰和肝脏疾病风险升高的1型糖尿病患者而言具有重要意义。研究也证实了GLP-1RA在帮助1型糖尿病患者实现有临床意义的体重减轻方面的效果。
该研究的优势在于利用了大规模国家队列、应用了严谨的目标试验模拟方法以最小化混淆，并通过广泛的敏感性分析和阴性对照结局验证了结果的稳健性。当然，研究也存在局限性，如可能存在残余混杂、1型糖尿病分型可能存在误分类、仅捕获了需要住院的严重低血糖和酮症酸中毒事件，以及无法区分体重减轻是否为有意为之等。
综上所述，这项研究为GLP-1RA用于1型糖尿病患者的心血管和肾脏保护提供了迄今为止最强有力的观察性证据。考虑到1型糖尿病的早发特点和终生疾病负担，这些发现提示GLP-1RA可能成为预防其长期心肾疾病的重要策略。研究成果支持在未来考虑将GLP-1RA用于所有1型糖尿病患者，无论其年龄或血糖状态如何，同时也强调了开展大规模随机对照试验以确认这些发现的必要性。
